针对携带抗原MAGE-A4的多种实体瘤的增强型T细胞疗法的首次人体试验结果显示，在多种癌症(尤其是滑膜肉瘤)中取得了值得注意的结果。多中心I期临床试验(临床试验编号：NCT03132922)由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员牵头，由Adaptimmune赞助，Adaptimmune是一家专注于开发癌症免疫疗法的临床阶段生物制药公司。
研究结果发表在2023年1月9日的《自然医学》杂志上，“自体T细胞疗法用于HLA-A*02+患者的MAGE-A4+实体癌：1期试验。”
增强型T细胞疗法afamiresgeneautoleucel(afami-cel)在滑膜肉瘤患者中实现了44%的客观缓解率(ORR)，而在该试验中测试的所有类型癌症的总体缓解率为24%。(ORR，定义为对治疗有完全或部分反应的患者比例，是癌症药物试验中的一个常见终点。)这些早期概念验证发现确立了治疗方案可接受的安全性，并支持使用这种新型细胞实体瘤的治疗。
研究性癌症治疗学教授兼该研究的首席研究员DavidHong医学博士说：“这些高反应率意义重大，因为滑膜肉瘤患者在异环磷酰胺大剂量化疗后的选择确实很少。”
MAGE-A4(黑色素瘤相关抗原A4)是一种在滑膜肉瘤(SS)、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌等实体瘤中表达的蛋白质癌(HNSCC)和卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌。它在健康组织中的表达仅限于免疫特权位置。MAGE-A4在细胞内加工，其片段与人类白细胞抗原(HLA)一起标记在细胞表面。MAGE-A4和HLA的组合形成了天然低亲和力T细胞受体(TCR)的可识别表位。
免疫检查点阻断在某些表达MAGE-A4的实体瘤如黑色素瘤患者中具有良好的临床活性，但在其他类型的实体瘤如滑膜肉瘤中反应可能不那么好。
与检测细胞表面蛋白的基于嵌合抗原受体(CAR)的细胞疗法不同，包括afami-cel在内的TCR疗法可以检测细胞内发现的蛋白质，并更准确地靶向实体瘤细胞，而不会对健康细胞产生毒性，这在CAR疗法中经常发生。
Afami-cel是一种自体增强型T细胞疗法，其中针对HLA-A*02呈递的MAGE-A4片段(残基2030至239)的特异性高亲和力TCR通过慢病毒载体转导。
早期的临床前研究表明，这种增强的TCR在遇到呈递于几种常见HLA-A2等位基因上的MAGE-A4肽片段时会产生强烈反应，从而诱导针对表达MAGE-A4的多种癌症的有效细胞毒性作用和效应细胞因子释放。
作为I期试验的一部分，38名平均接受过3线治疗的患者接受了afami-cel治疗。参与者为92%的白人和58%的男性。16名患者患有滑膜肉瘤，9名患者患有卵巢癌，3名患者患有头颈癌，2名患者患有食管癌、非小细胞肺癌、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤和尿路上皮癌，胃癌和黑色素瘤各1名。
所有患者都经历了一些与治疗相关的不良事件，包括低血细胞计数(淋巴细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症)，两名患者出现了与试验相关的死亡。这导致研究人员降低了筛查时的最大年龄，并停止了高剂量环磷酰胺淋巴细胞清除。
“afami-cel的总体毒性是可控的，我们看到了[几种]癌症类型的早期活性证据，”Hong说。“这些结果表明，这是一种有可能在目前尚无批准的细胞疗法的实体瘤中发挥作用的方法。”
这些乐观的结果促使afami-cel(NCT04044768)在晚期滑膜肉瘤或粘液样/圆细胞脂肪肉瘤患者中进行II期试验。