沉默作用细胞如何抑制远古病毒的基因组残余

研究人员已经确定了调节基因表达和阻止激活“隐秘”基因组区域(包括古老的病毒序列)的关键细胞控制位点。

对于任何生物体来说，要想生存和繁衍，其细胞必须严格控制哪些基因在何时何地活跃。海德堡欧洲分子生物学实验室的Noh小组及其来自澳大利亚欧洲分子生物学实验室的合作者开展的新研究揭示了调节这一过程的一些关键控制位点，尤其是基因组中古老病毒序列的活性。

我们的基因组非常庞大——一个典型的人类细胞含有超过60亿个信息单位(以碱基对为单位)的DNA。然而，当涉及到在正确的时间查找正确的信息以执行特定功能时，这些信息宝库带来了挑战。这就是表观遗传特征发挥作用的地方。

如果把基因组想象成一本书，表观遗传标记就是书页上的重点和页边的注释。现在，我们并不总是能轻易知道这些标记是否具有“指导意义”——即它们是否告诉细胞“来，读这个”或“不要读这个”?或者它们只是前一位读者留下的标记，表明这本书的这一部分以前被读过?

这个问题引起了海德堡欧洲分子生物学实验室组长Kyung-MinNoh及其团队的兴趣。研究人员决定重点研究一种名为H3.3的分子，它属于一类名为组蛋白的蛋白质。组蛋白与细胞中的DNA紧密结合，有助于形成其功能结构。

H3.3蛋白的尾部有几个点(称为K9和K27)，这些点经常被化学修饰。据推测，这些修饰是表观遗传标记，可帮助细胞做出基因表达决定。然而，到目前为止，从未通过实验证明这些是指导基因表达的真正控制位点。

研究人员决定通过实验改变这些位点，从而创建出一个无法在这些位点进行化学修饰的H3.3版本。参考上文的书籍比喻，这创建了一个受保护的页面，无法突出显示或标记，使科学家能够直接探索丢失这些标记的后果。

此外，该系统允许研究人员改变受保护的页面，从而可以比较一个或另一个控制站点的修改丢失情况。

科学家发现，小鼠干细胞中这些位点的突变不仅导致细胞分化、生长和存活的缺陷，还导致整个基因组中基因的虚假激活。这包括不应该在干细胞中表达的基因，例如免疫系统特异性基因。

这表明这些位点的正常功能是维持这些基因处于失活或“抑制”状态，从而使干细胞保持干细胞状态。这些影响对于所研究的两个对照位点也不同，表明它们各自在基因调控中发挥着不同的作用。

经过进一步分析，研究人员发现，这些区域中的一些区域通常受到抑制，但在组蛋白位点发生突变时被激活，它们是整合到我们基因组中的病毒的古老残余。

“这些区域也被称为内源性逆转录病毒(ERV)，”这项研究的第一作者、Noh团队的前博士生、目前在意大利IFOM担任博士后研究员的MatteoTrovato解释道。“在整个进化过程中，它们已被宿主基因组吸收以发挥调节功能。例如，在免疫细胞中，30%的增强子(一种特定类型的调节DNA元素)来自ERV。”

研究人员发现，通过修改干细胞中的K9位点，许多此类“隐秘”增强子(通常处于沉默状态的调节DNA区域)变得活跃。

Noh表示：“抑制这些独特的基因组区域对于保持细胞的基因表达程序平衡至关重要。隐秘增强子的激活会引发基因调控网络的广泛重新布线，最终影响干细胞的身份和功能。”

这项研究由澳大利亚欧洲分子生物学实验室ChenDavidovich团队、圣路易斯华盛顿大学BenjaminGarcia实验室和海德堡欧洲分子生物学实验室JudithZaugg团队合作完成。研究结果最近发表在《自然通讯》杂志上。

Noh表示：“这是在哺乳动物系统中进行的少数几项研究之一，这些研究显示这些组蛋白残基在基因调控中起着因果作用。了解这一过程可能对发育生物学和疾病研究产生更广泛的影响，特别是在基因调控起着重要作用的癌症和神经系统疾病领域。”

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