国际团队发现帮助细胞维持其身份的关键蛋白质

有关参与 DNA 复制的裂殖酵母蛋白 Mrc1(复制检查点 1 介质)的一项发现已发表在《细胞》杂志上。该发现是哥本哈根大学 Genevieve Thon 教授和 Anja Groth 教授领导的国际研究合作的成果。

这项研究的第一作者之一塞巴斯蒂安·查尔顿博士多年来一直在生物系的 Thon 实验室研究 Mrc1。“我们知道这种蛋白质对于维持细胞中的异染色质状态很重要。我们很清楚它是如何工作的，但虽然我们有实验数据，但我们的实验室里没有工具在分子水平上证实它，”他解释说。

为了通过 Groth 实验室开发的先进基因组学来验证他们的假设，查尔顿博士与诺和诺德基金会蛋白质研究中心 (CPR) Groth 团队的共同第一作者 Valentin Flury 博士联手。

“但我们的合作并未止步于此，”他解释道。“我们还与 CPR 的结构生物学家以及东京都立医学科学研究所和乌得勒支 Hubrecht 研究所的研究人员进行了合作。这次成功的合作不仅证明了我们最初的假设，还推动了进一步的实验，揭示了 Mrc1 功能中令人惊讶的二重性。”

Mrc1 在 DNA 复制中的作用

叉保护复合体 (FPC) 是一组蛋白质，包括 Mrc1(人类的 Claspin)，它们在 DNA 复制中起着至关重要的作用。新发现表明，FPC 还将带有特定表观遗传标记的亲本组蛋白回收到两条新合成的 DNA 链上。这一过程对于维持表观遗传记忆至关重要，因为它允许子细胞继承与亲本细胞相同的表观遗传景观。

Charlton 博士和 Flury 的实验表明，在 DNA 复制过程中，Mrc1通过结合组蛋白 H3 和 H4 形成的四聚体，充当亲本组蛋白遗传的中心协调者。

他们的研究进一步表明，Mrc1 的关键连接域发生突变会破坏 DNA 复制过程中亲本组蛋白向滞后链的正确分布。这种影响与 Mcm2 组蛋白结合区突变引起的破坏相当，Mcm2 是另一种已知参与 DNA 复制过程中组蛋白循环的蛋白质。

研究包括 AlphaFold 的结构预测，并通过生化和功能分析进行验证，结果表明 Mrc1 和 Mcm2 协同结合 H3-H4 四聚体，其中 Mrc1 连接域在连接组蛋白和 Mcm2 中起关键作用。因此，Mrc1 和 Mcm2 形成一个辅助伴侣复合物，确保组蛋白在 DNA 复制过程中分布到滞后链。

在 Mrc1 突变体中，研究人员发现由 H3K9me 异染色质介导的基因沉默受到损害，令人惊讶的是，去沉默的活性状态与亲本组蛋白类似，以不对称的方式遗传。这一发现强调了组蛋白在携带和传递表观遗传信息方面的重要性，表观遗传信息可维持基因的稳定沉默。

高效回收至两条子链

进一步的实验分析表明，Mrc1 实际上以多种方式处理组蛋白：连接域将组蛋白引导至滞后链(如上所述)，而另一个组蛋白结合区则需要将组蛋白回收至前导链。

“以前，人们并不知道 Mrc1 在传递亲本组蛋白方面发挥的作用。现在，我们已经证明 Mrc1 是高效组蛋白循环到两个子链所必需的，”查尔顿博士说。

“看来 Mrc1 可以在滞后和前导 DNA 链之间切换组蛋白，部分是通过复制体内部与 Mcm2 共同伴侣。这确保两个子细胞都继承了正确的表观遗传标记，这对于在细胞分裂期间保留基因表达模式至关重要。”

对未来研究的启示

在多代细胞中维持染色质景观对于多细胞生物中多种细胞类型的发育和维持至关重要。失去细胞身份是许多疾病(如癌症)和衰老的潜在原因，有证据表明染色质景观会随着时间的推移而恶化。 Flury 博士解释说，研究小组在突变哺乳动物同源物 Claspin 中的组蛋白结合位点时，出现了“尤里卡时刻”，并观察到亲本组蛋白传递缺陷，就像裂殖酵母细胞中的 Mrc1 突变体一样。

Flury 博士总结道：“我认为我们还不能估计这一发现的全部潜力，但我们已经揭示了一种维持细胞身份的非常基本的机制，如果能够操纵它，将对未来的医学研究产生重大影响。”

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