通过创造T细胞超级士兵改善细胞疗法

赫伯特·欧文综合癌症中心 (HICCC) 的研究人员进行了一项新的概念验证研究表明，仅改变 T 细胞中选定基因的 DNA 代码中的一个字母就可能改善细胞疗法。由 HICCC 成员 Benjamin Izar 领导的研究人员使用新型 CRISPR 依赖性碱基编辑来“增强”细胞疗法，使其对更多患者更有效。

细胞疗法通过重新设计患者自身的免疫细胞，作为一种免疫疗法。这些新疗法在治疗特别难治的癌症方面取得了成功，但迄今为止，尚未对所有患者和所有癌症类型产生深远影响。

这项新研究的资深作者 Izar 表示：“虽然有些患者会经历持久的反应，但大多数患者不会。”这项研究发表在《自然生物技术》杂志上。每位患者独特的肿瘤微环境，即肿瘤周围复杂而动态的细胞和分子，可以抑制免疫细胞活性并阻止治疗有效。癌细胞内在因素也可以在免疫治疗反应和抵抗中发挥作用。

“我们确实知道，T 细胞(细胞疗法的基石)的功能高度可预测由其构建的细胞产品是否能够有效治疗患者的癌症，”Izar 继续说道。

此前的研究曾尝试利用 CRISPR-Cas9 技术改造 T 细胞基因组，以增强 T 细胞活性。Izar 和他的同事们并不打算敲除整个基因，而是想测试在基因组中引入微小改变(使用一种称为碱基编辑的新技术引入单核苷酸变体)是否足以改善 T 细胞的功能。

“引入特定变体的方法可以与现有的细胞疗法一起使用，我们可以修改这些产品，使其更活跃，更不容易在患者身上失效，”Izar 说。“或者我们可以使用这些变体蛋白作为基础来制造全新的产品。”

在这项研究中，研究人员对 102 个基因进行了大规模并行碱基编辑筛选，以生成数千种变异。在绘制出这些变异的影响后，他们只挑选了那些能改善已知对消除癌症至关重要的 T 细胞活性的多个特征的变异。

“我们设计了这个包含 10,000 多种不同突变的库，我们可以在所有这些我们知道对 T 细胞功能很重要的基因中进行这些突变，”Izar 实验室的研究生兼论文第一作者 Zachary Walsh 说道。“在我们的研究结果中，我们发现了一系列非常有趣的突变，它们实际上都聚集在同一基因的几个区域。”

将该基因 PIK3CD 的特定突变引入肿瘤特异性 T 细胞，使它们成为能够更有效地杀死黑色素瘤和白血病细胞的“超级士兵”。它们还产生了更多的抗肿瘤细胞因子，这些细胞因子在抗癌反应中被认为是有益的。

“为了生成可用于患者的 T 细胞超级战士，我们可能需要在相同基因或不同基因中引入多种变体，”Izar 说。“还有更多工作要做，我们首先要测试的是，更有效的细胞疗法是否需要组合突变。”

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