非编码DNA突变在某些致癌基因中发挥功能

已知一些基因会导致癌症，令人惊讶的新研究揭示了原因：非编码区域的突变变得有功能，改变了信使RNA或mRNA的丰度，并有可能促进细胞增殖。更令人惊讶的是，这些区域的突变数量可以预测某些类型癌症的患者生存时间。

大多数基因都是一段DNA序列，包含着生产蛋白质的配方。反过来，蛋白质是氨基酸链，身体用它在细胞之间发送信号、构建和修复组织，以及生命所需的无数其他功能。在这些基因中，某些区域直接翻译成蛋白质，而其他区域(称为非编码区域)不直接参与蛋白质的产生。

但这些沉默的非编码区域一点也不懒惰。它们在比赛中的表现很像篮球教练，指导基因的活跃区域增强或抑制其表达，从而发挥至关重要的调节作用。

这些非编码区域的突变相对常见，但人们曾认为它们对生物体功能的影响微乎其微，因为它们不会改变蛋白质的组成。但当发生突变时，它们的调节功能会发生什么变化呢?

加州大学洛杉矶分校的研究人员现在有了答案。这些非编码区域的突变相对常见，但它们曾经被认为对生物体功能的影响很小，因为它们不会改变蛋白质的配方。但加州大学洛杉矶分校的研究人员有了一个重要的发现：这些突变会导致产生异常数量的mRNA。mRNA充当DNA的信使，将蛋白质生产的蓝图从细胞核运送到细胞质，并在细胞质中合成蛋白质。

当突变导致mRNA水平发生变化时，可能会导致蛋白质生产过剩或不足，类似于食谱中将一茶匙误认为一杯盐的烹饪灾难。由于癌症涉及细胞不受控制的生长，因此大量的mRNA可能会激活(或无法抑制)细胞增殖，最终导致肿瘤和癌症。

研究人员通过将数千个突变合成到功能齐全的DNA报告基因(一种帮助科学家研究基因表达内容的基因)中，将其放入细胞中，然后分析由此产生的mRNA丰度变化，从而获得了这一发现。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

“预测蛋白质编码区突变的结果相对简单，但了解非编码区突变的功能却是一项重大挑战，”通讯作者、加州大学洛杉矶分校综合生物学和生理学教授Xinshu“Grace”Xiao说道。“我们设计了一个高通量实验，能够同时评估大量突变。”

一些非编码突变非常罕见，仅发生在少数个体中。此外，每个人都有自己独特的突变。罕见突变的研究具有挑战性，因为它们的稀缺性意味着很难获得具有统计意义的数量。

“我们专注于这些鲜为人知的罕见突变，因为通过我们的方法，我们可以产生任意数量的突变，为弄清楚它们的作用提供了前所未有的机会，”肖说。

这次探索导致了一个完全出乎意料的发现：许多罕见的功能性突变与与癌症途径相关的基因有关。

这一发现将研究转向筛选已知的致癌基因。这些臭名昭著的癌症驱动基因在未知的非编码区域有许多体细胞突变——是在个体生命过程中获得的，而不是通过遗传获得的。研究小组重复了他们的实验，这次测试了166个癌症驱动基因的11,929个体细胞突变。

他们发现，在166个测试的癌症驱动基因中，155个非编码区域中的很大一部分(33%)体细胞突变可以改变mRNA丰度。但肖的团队并没有就此止步。他们梳理了癌症数据库，寻找患有这些mRNA调节罕见突变的患者，并发现了很多。翻开这块石头，发现了更大的惊喜。

“非翻译区域的功能突变数量可以预测某些癌症类型的患者生存率，”该文章的第一作者、肖实验室的博士后学者傅廷说。“我们将这一指标称为‘非翻译肿瘤突变负担’或uTMB，并发现uTMB与肺鳞状细胞癌以及头颈鳞状细胞癌之间的关联特别显着。”

这一见解为预后检测工具的开发开辟了新途径。通过计算个体患者的uTMB，医疗保健专业人员可以获得有关生存结果的宝贵预测，以指导选择最有效的治疗方案。

这些发现也标志着癌症相关基因调控机制研究的一个有希望的新方向。了解这些突变如何影响mRNA丰度，进而影响蛋白质的产生，可以揭示驱动癌症进展的复杂过程。

“我们的下一个目标是揭示这些突变在癌细胞中发挥作用的精确调节机制。鉴于它们对mRNA水平的影响，潜在的机制可能对癌症治疗的进步至关重要，”Xiao说。

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