用于基因治疗的DREAM工具使用本地采购的成分

采购一些离家较近的材料不仅在农产品货架上而且在合成生物学实验室中都是一个很好的做法。为了尽量减少病毒来源成分的使用，莱斯大学生物工程师开发了一种工具，可以使用称为机械敏感转录因子的人类来源蛋白质激活沉默或表达不足的基因，这些蛋白质自然使我们的细胞能够响应机械提示而打开特定基因。

该工具被称为CRISPR-DREAM(CRISPR-dCas9招募的增强激活模块或简称DREAM)，与其他用于控制基因表达的最先进技术相比，该工具更小、更有效且对医学上有用的细胞类型毒性更小。根据《自然方法》发表的一项研究。

DREAM工具可以实现更好、更安全的基因和细胞疗法以及更准确的疾病模型，以解决单倍体不足性疾病，这种疾病会导致许多难以治疗的疾病，例如癫痫和某些形式的癌症、免疫缺陷和阿尔茨海默病。

莱斯大学生物工程和生物科学助理教授艾萨克·希尔顿(IsaacHilton)表示：“许多人类疾病都是由产生的基因太少的问题引起的。”“当人们无法制造足够的某种蛋白质或基因产物时，就会遇到这些健康问题，不幸的是，在这种情况下，治疗选择往往很少。”

为了解决这个问题，近年来研究人员使用基于CRISPR的靶向系统来开发尖端的合成转录因子。大多数这些工具都是用非人类来源的材料制成的，这可能会带来不必要的副作用。

希尔顿说：“当前一些技术面临的一个挑战是，它们是使用病毒蛋白构建的，这些病毒蛋白已经进化到可以重新编程我们的细胞如何工作，而且它们这样做的方式当然不一定有益。”“尽管病毒衍生的元件可以被设计为对宿主细胞有利，但我们和其他人在我们的研究中观察到它们仍然会对人类细胞造成一些毒性。”

希尔顿实验室的博士后研究员巴伦·马哈塔(BarunMahata)没有依赖病毒衍生的蛋白质，而是寻求利用人类细胞已经制造和使用的转录因子。Mahata使用旨在增强其转录能力的方法，将这些负责激活基因的蛋白质的特定部分融合到基于CRISPR的可编程递送平台。

该研究的主要作者马哈塔说：“我们利用了人类转录因子或负责人体细胞基因合成的蛋白质的天然能力。”“我们构建的转录激活单元以非常精确的方式发挥作用。它们在我们靶向的地方诱导基因活性，并且可以激活非常快速和强大的转录。”

它们还有助于解决当前合成基因激活平台的另一个缺点，该平台通常太大而无法有效递送至人类细胞。

该研究的通讯作者、德克萨斯州癌症预防与研究所(CPRIT)学者希尔顿说：“我们所做的是寻找人类蛋白质的小片段，我们可以利用它们更有效地将这些技术应用于人类细胞。”“当我们开始这个用人类来源的蛋白质构建合成转录因子的项目时，我们希望确定理想的来源材料，而紧凑性是一个关键因素。”

人类机械敏感转录因子(我们的细胞和器官用来响应机械力的蛋白质)符合研究人员的标准：除了相对较小之外，它们还具有快速作用，并且被几乎所有人类细胞类型广泛使用。

此外，该团队能够同时激活基因组上多达16个不同的位置——这是合成转录因子的创纪录数量。

希尔顿说：“这种能力之所以特别重要，是因为当我们的细胞发挥功能时，它们不仅仅是打开单个基因。”“相反，它们通常会协同启动整个基因组或基因网络。我们现在可以使用这些合成转录因子来模仿和改造我们的细胞的自然行为。”

研究人员表明，DREAM工具可用于将培养皿中的皮肤细胞转化为诱导多能干细胞(iPSC)，作为概念验证练习——希尔顿表示，从长远来看，这一壮举具有“巨大的生物医学效用”。

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