CRISPRCas9基因编辑可能会选择具有癌症相关突变的细胞

由SanfordBurnhamPrebys的研究人员领导的一项综合研究表明，使用CRISPR-Cas9技术进行基因编辑，特别是基因敲除(KO)，可以有利于具有与癌症相关的p53或KRAS基因突变形式的细胞。研究人员表示，这些发现凸显了监测接受基于CRISPR-Cas9基因治疗的患者是否存在癌症相关突变的必要性。

“我们的研究表明，在许多不同的细胞类型中，CRISPR基因编辑可以为含有与癌症相关的基因(例如p53和KRAS)突变的细胞赋予选择性优势，”共同高级作者、助理教授AniDeshpande博士说。位于SanfordBurnhamPrebys的NCI指定癌症中心。“我们已经证明，当使用CRISPR-Cas9编辑基因组时，具有癌症相关突变的细胞可能会被选择存活下来，而且这种情况比科学家之前理解的更为普遍。”

Deshpande及其同事在《自然通讯》上发表了一篇题为“CRISPR-Cas9基因组编辑过程中致癌突变选择的系统全基因组图谱”的论文，报告了他们的研究。

CRISPR-Cas9的工作原理是在DNA序列中的特定点创建双链DNA断裂，使科学家能够定位和编辑特定基因。该技术广泛应用于生物学研究。然而，正如作者指出的那样，“除了对生物学研究的影响之外，基于CRISPR的方法还被考虑用于医学领域的各种应用，从原代细胞的修复性编辑到开发治疗包括癌症在内的各种遗传疾病的新策略。”。

然而，基于CRISPR技术的临床试验因潜在风险而被推迟，例如脱靶效应、染色体意外变化或免疫原性问题。“其他研究表明，基于CRISPR-Cas9的基因敲除(CRISPR-KO)过程中诱导的双链断裂(DSB)可导致DNA损伤反应，其水平可能与目标基因的拷贝数相关，也可能与目标基因的拷贝数相关。在某些情况下，该地区发生了结构性重组，”该团队继续说道。

如果出现基因组错误，p53基因会停止细胞分裂并尝试纠正问题。如果错误无法修复，p53将在细胞癌变之前启动程序性细胞死亡。这使得p53成为一个关键的抗癌基因，失去其功能会使人们更容易患肿瘤。“p53基因非常重要，以至于它实际上被称为‘基因组的守护者’，”Deshpande说。p53基因通过阻止细胞生长来响应双链断裂(DSB)，这意味着经过CRISPR的细胞生长和分裂的效率会降低。然而，这也意味着p53基因中预先存在突变的细胞可以继续正常生长和分裂，从而赋予它们竞争优势。

先前的研究表明CRISPR-Cas9基因组编辑可能会选择p53突变的细胞，但问题仍然存在。在他们新报告的研究中，研究人员使用综合计算和实验方法来系统评估与CRISPR-Cas9相关的每个癌症驱动突变选择。由研究联合负责人、NCI癌症研究中心癌症数据科学实验室主任EytanRuppin博士领导的计算生物学家分析了近1,000个人类细胞系中p53对双链断裂的反应。

他们发现，在几乎所有细胞类型中，CRISPR-Cas9KO后，具有正常p53基因的细胞生长速度较慢，而具有突变p53基因的细胞受到的影响较小，从而使它们生长得更快，并在竞争中胜过正常细胞。他们还发现，CRISPR可能会给具有其他癌症相关突变(例如KRAS癌基因突变)的细胞带来优势。科学家们表示：“我们首先确认了之前通过CRISPR-Cas9选择预先存在的p53突变的发现。”“接下来我们证明，与p53类似，野生型KRAS也可能阻碍Cas9编辑细胞的生长，从而可能赋予预先存在的KRAS突变细胞选择性优势。”

Ruppin说：“这并不是研究人员第一次证明CRISPR可能会带来潜在危险的变化，但是，这是第一次在如此多的不同细胞中证明这些效应。研究结果表明，在使用基于CRISPR的基因疗法时需要谨慎，特别是在治疗p53或KRAS基因潜在突变的个体时。

作者总结道：“对预先存在的p53或KRAS突变的选择可能会混淆癌细胞中的CRISPR-Cas9筛选，更重要的是，呼吁监测接受基于CRISPR-Cas9编辑的患者，以针对预先存在的p53和KRAS突变进行临床治疗。”。

“目前正在开发CRISPR疗法来纠正许多人体组织中的突变，但正如其他人之前指出的那样，我们需要谨慎行事，因为在使用CRISPR-Cas9编辑时，我们可能会选择携带关键癌症驱动基因突变的细胞，这可能存在潜在危险，”鲁平指出。“然而，幸运且重要的是，最近开发的其他新的CRISPR编辑技术即使有这种风险，也不太可能携带这种风险。”

“早期的CRISPR技术会产生双链断裂，但更现代的迭代可以更简单地编辑目标DNA，”Deshpande进一步评论道。“如果我们使用非切割版本的CRISPR，我们可能会避免许多此类问题，这对患者来说可能是个好消息。”

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