开发听力损失新疗法需要更多临床数据

据世界卫生组织(WHO)称，世界上超过5%的人口(4.3亿人)需要康复治疗来解决“致残性”听力损失问题。该组织预测，到2050年，全球将有近25亿人(四分之一的人)患有某种程度的听力损失，除非采取行动，否则至少7亿人将需要获得耳部和听力护理及其他康复服务。

一系列因素可能导致或导致听力损失，包括噪音、疾病、药物、遗传和衰老。虽然所有形式的听力损失的一个共同特点是缺乏批准的治疗药物，但最近的动物研究和人体临床试验的结果令人鼓舞。

Akouos创始人、总裁兼首席执行官MannySimons博士表示：“我们正在努力在2022年上半年提交我们的主要候选产品的IND申请。”该公司的主导项目AK-OTOF使用基于腺相关病毒(AAV)载体的基因疗法来治疗由otoferlin基因突变引起的感音神经性听力损失。Otoferlin是一种跨膜蛋白，参与钙介导的内毛细胞突触小泡响应声音的胞吐作用，这一过程对于将电信号传输到大脑至关重要。

Akouos的第二个项目AK-anti-VEGF使用相同的AAV载体传递治疗性蛋白来治疗前庭神经鞘瘤，这是一种病因复杂的良性肿瘤，影响美国和欧洲约20万人，并导致患者显着发病。

人体临床研究报道，VEGF抑制剂可以减少前庭神经鞘瘤的体积和听力。然而，它们的主要局限性之一是全身给药后的潜在毒性。

“内耳适合局部传递，是下一代基因医学模式能够成功的理想场所，”西蒙斯说。人类耳蜗含有大约5,000个内毛细胞，这些细胞是直接向中枢神经系统发送信号的受体。“与其他器官相比，这种较小的靶细胞群允许以相对较低的剂量施用基因药物，从而有可能治疗整个器官并达到预期的治疗效果，”他继续说道。

临床前研究

在临床前研究中，Akouos科学家证明了使用比其他器官所需剂量低几倍的剂量的可行性，并且最近提供的数据证明了耳蜗内AK抗VEGF给药的耐受性。该策略产生了稳定的蛋白质表达水平。

Akouos最先进的候选产品利用相同的AAV载体，该载体被输送到内耳，并且可以适应各种治疗干预所需的特定产品。“这凸显了我们的平台在解决各种内耳疾病方面的广泛适用性，包括具有复杂病因的更常见疾病，”西蒙斯说。

Akouos正在开发的第三种策略是将基因转移与基因敲除相结合。“这与具有常染色体显性遗传模式的听力状况相关，并且通常是由毒性功能获得突变或显性失活突变引起的，”西蒙斯解释道。在这些情况下，提供基因的野生型拷贝是不够的，因为还需要敲除致病变异。阿库奥斯有一个专注于常染色体显性遗传性听力损失的发现计划。

耳铁素基因介导的听力损失的研究受益于可靠的小鼠模型，该模型概括了人类疾病的自然史和病理生理学。“但并非内耳疾病领域的每种疾病都有可靠的动物模型，”西蒙斯说。例如，对于更复杂形式的听力损失，例如与年龄相关或噪声引起的听力损失，动物模型的代表性较差，这使得人类的剂量选择更具挑战性。

药物开发与耳科和听力学领域之间的新颖性接口代表了另一个限制。“由于听力领域的药物开发很少，听力专家对药物开发相对较新，而具有药物开发经验的科学家往往是第一次了解听力领域，”西蒙斯说。在这两个领域之间建立跨学科的努力正在成​​为迫切需要。他指出：“随着时间的推移，我们将看到更多拥有这种综合经验的人，这对这个领域来说是有价值的。”

小分子疗法

AudionTherapeutics首席执行官RolfJanRutten表示，AudionTherapeutics已从礼来公司获得了一种新的、该公司认为是优化的伽玛分泌酶抑制剂的许可，用于治疗噪音引起的听力损失，并且该公司正在开发这种分子。Audion的药物开发项目建立在AlbertEdge博士及其马萨诸塞州眼耳医院(MEEI)同事进行的关于再生听力的开创性研究的基础上，他们在对小鼠的研究中表明，使用γ-分泌酶抑制剂治疗可以恢复毛细胞，并导致噪音引起的听力损失后功能得到改善。

Audion的主导产品AUD1001是一种小分子γ分泌酶抑制剂，是与EliLilly及REGAIN联盟(www.regainyourhearing.eu)的合作伙伴合作发现和开发的。一项针对轻至中度感音神经性听力损失患者的I期临床试验表明，鼓室内给药AUD1001是安全的且耐受性良好。

“我们刚刚结束了IIa期研究，我们相信在不同地点的多名患者中观察到的疗效结果值得在进一步的临床研究中继续评估该产品，”Rutten说。

Audion预计将于2022年第二季度在美国和欧洲的多个地点启动新的临床试验。其中之一是一项IIb期双盲、安慰剂对照试验，对象是患有多种病因(包括衰老、噪音和特发性)的感音神经性听力损失的成人。

“这是一个新领域，我们仍然需要了解很多有关发展途径以及最合适和相关终点的知识，”Rutten解释道。传统上，听力损失是通过纯音听力图来诊断和测量的。“但是我们在隔音室里听不到声音，我们需要找到方法来准确测量患者在需要表现的条件下的表现，”他补充道。

该领域越来越认识到语音识别参数是比纯音端点更相关的端点。“在噪声理解中测量语音有很多不同的方法，作为一个领域，我们正在努力就最佳端点以及这些端点的评估应该是什么达成共识，”Rutten继续说道。

斑马鱼筛选试验

OriculaTherapeutics首席运营官兼联合创始人GrahamJohnson博士表示：“我们的发现计划采用了斑马鱼筛选试验，通过多轮初始命中识别和随后的SAR开发，该试验被证明有力地证明了表型筛选的优势。”

这项多学科研究工作部分由NIHBlueprintNeurotherapeuticsNetwork资助，为ORC-13661的识别和早期开发铺平了道路。ORC-13661是一种小分子，已获得华盛顿大学专利，并独家授权给OriculaTherapeutics。

据该公司称，ORC-13661口服后具有良好的吸收和组织分布，并且在临床前研究中，可以保护内耳毛细胞免受氨基糖苷类抗生素引起的听力损失。重要的是，它不会损害抗生素的功效或影响听力本身。ORC-13661已在健康人类志愿者中成功完成了SAD和MADI期临床测试，Oricula的科学家目前正在计划II期疗效证明临床试验。

就像哺乳动物耳蜗中的毛细胞一样，斑马鱼侧线毛细胞将机械变形转化为电信号，并且对氨基糖苷类诱导的毒性敏感。

“人类隐藏的毛细胞在斑马鱼身上暴露出来，所以我们基本上彻底解决了听力问题，”约翰逊说。对啮齿动物的研究表明，ORC-13661本身并不影响听力，但能有效防止氨基糖苷类诱导的毛细胞死亡。Oricula首席执行官VinceGroppi博士补充道：“我们的假设是，如果能够找到一种能够阻断斑马鱼中氨基糖苷类毒性的分子，那么该分子也可以阻断哺乳动物中氨基糖苷类的毒性。”

毛细胞的生物学特性在不同物种之间是保守的。“这种保护保留了物种特异性的药理学，这些药理学本来可能有很大的不同，但事实证明并非如此，”EdwinW.Rubel博士指出，他是Oricula的创始人、CSO博士，也是华盛顿大学耳鼻喉头颈外科、生理学和生物物理学系的名誉教授。尽管它是一种有机体测定，但斑马鱼测定实际上是基于细胞的，因为氨基糖苷类药物向侧线的递送是从细胞外介质发生的，并且不依赖于注射、摄入或代谢的化合物。“这是基于细胞的检测的有机版本，”格罗皮说。

人们很早就知道，氨基糖苷类进入毛细胞的主要途径之一是通过静纤毛的机电转导(MET)通道，该通道允许多种类型的阳离子通过。“我们早期发现，在斑马鱼中，荧光标记的氨基糖苷类进入静纤毛并迅速充满整个毛细胞，我们能够观察到毛细胞以剂量依赖性方式死亡，”Rubel告诉GEN。

氨基糖苷类在生理pH值下带正电荷，由于其口服生物利用度低，因此需要肠胃外给药。它们只能很好地渗透到内耳和肾脏，这也是氨基糖苷类毒性的两个部位。“氨基糖苷类不仅具有一种结构，而且由于其构象灵活性，它们具有许多不同的结构，这使得它们能够通过MET通道进入毛细胞，而刚性分子则无法通过，”Groppi解释道。肾脏是氨基糖苷类细胞毒性的另一个部位，没有MET通道。“这就是为什么我们的药物无助于预防通常可逆的氨基糖苷类肾毒性，”他补充道。

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