灵活的构象可能是设计有效的糖尿病治疗肽的关键

由威斯康星大学麦迪逊分校科学家领导的研究表明，用于治疗2型糖尿病(T2D)的肽(例如GLP-1)如果能够在不同构象之间灵活地来回变换形状，可能会更有效。这一发现反驳了人们的普遍看法，即体内的分子信号传导是基于有一个理想的、静态的伙伴来激活细胞受体，相反，这一发现表明这种细胞机制可能比以前想象的更加动态。研究人员表示，他们的发现可能有助于改进未来糖尿病药物和其他治疗性肽的设计。

“我认为大多数分子科学家都认为这种与受体结合的肽具有单一的理想形状，”监督这项新研究的威斯康星大学麦迪逊分校化学教授SamGellman博士说。“我们想说的是，这两个单元之间理想互动的愿景可能过于简单化了。为了发挥作用，该肽需要以某些方式保持流动性。”

格尔曼和国际合作研究人员在《自然化学生物学》上发表了一篇题为“GLP-1受体激动剂结合状态的结构和功能多样性”的论文，发表了他们的发现。这项工作由BrianCary博士领导，当时他还是Gellman实验室的博士生。

许多激素，包括胰岛素和GLP-1，都是肽。它们结合并激活特殊的受体蛋白，例如G蛋白偶联受体(GPCR)，从而触发细胞功能，最终影响新陈代谢，例如血糖控制。“GPCR是细胞间通讯的关键管道，”作者写道。“了解控制GPCR激动剂激活的机制对于研究这些受体控制的生理过程至关重要，并为开发治疗药物奠定了基础。”但是，虽然科学家现在掌握了GPCR结构的分子水平快照，包括配体诱导的GPCR结构变化，以及GPCR与细胞内伴侣蛋白之间的相互作用，

生物学家经常将肽想象成一把钥匙，可以插入并打开受体的锁。就像钥匙一样，正确的形状对于肽的正常工作至关重要。GLP-1R是一种肽激素GPCR，在葡萄糖代谢中发挥着关键作用。研究小组进一步解释说，该受体的合成激动剂可用于治疗2型糖尿病。此前已知GLP-1采用严格的螺旋形螺旋形状。药物开发通常涉及尝试调整肽的形状以使其成为更好的药物。由于GLP-1采用螺旋形状，因此假设迫使肽变得更加螺旋状可能会使GLP-1能够更好地激活体内的靶标。然而，当Cary改造GLP-1样肽以更好地形成这种螺旋形状时，他发现它们的效力较低。

为了深入研究这一意外发现，Cary设计并创造了一系列不同形状的GLP-1品种进行测试。研究人员指出：“我们使用肽GLP-1和exendin-4(Ex4)的变体来探索激动剂N末端附近的螺旋倾向与结合并激活受体的能力之间的相互作用。”使用天然肽中通常不存在的氨基酸，卡里能够产生两种类型的形状。一类在整个长度上呈螺旋状，而另一类在靠近一端的地方以严重的角度弯曲。

当研究小组测试这些不同的形状时，他们发现了一个谜题：螺旋肽与受体牢固结合，但激活它的能力很差;扭结的蛋白质结合较弱，但当它们最终对接时有效地激活了受体。与锁定为这种螺旋形状的肽相比，经过改造在末端附近形成突然扭结的肽可以更好地激活其细胞靶点，从而促进胰腺释放胰岛素。因此，在体内，GLP-1很可能能够在这两种形式之间来回切换，从而最大限度地发挥其效力。

根据他们的发现，该团队提出了GLP-1工作原理的新模型。在此模型中，GLP-1结合并激活其作为螺旋的目标——适合插入锁的形状正确的钥匙。但随后，GLP-1能够切换到接近末端扭结的新形状。这种扭结有助于重置GLP-1的细胞目标，为其发送新信号做好准备。然后，肽可以切换回螺旋，再次完全对接并再次激活目标。

该模型得到了冷冻电镜分析结果的支持，冷冻电镜分析显示GLP-1样肽以两种不同的形状与其受体结合。这种蛋白质形状的分子水平成像有助于科学家了解生物机器如何组合在一起发挥作用。“看到冷冻电镜结构并认识到存在两种状态，我们感到很高兴，因为我们看到了强有力的证据，表明还有第二种状态在这里发挥着功能性作用，”格尔曼评论道。“通过来回移动，但永远不会完全脱离受体，你就可以保持信号传导，并且作为信号诱导肽更加有效。只有能够来回切换的肽才能完成这一壮举。”

作者进一步得出结论，“这里提出的功能、结构和计算数据的组合支持了通过GLP-1R进行信号转导的新观点，其中受体-激动剂复合物的两种不同状态在跨细胞膜的信息传递中发挥着重要作用……我们的数据与完全螺旋激动剂诱导激活细胞内伴侣蛋白的GPCR构象的模型一致，但N端片段缺乏螺旋性的独特激动剂构象可可逆地访问以实现多轮循环通过单一激动剂-受体结合激活伴侣蛋白，从而实现高激动剂功效。”

展望未来，格尔曼建议制药商应该考虑他们选择的肽是否可以同样受益于采用多种形状。“我们通常会想到我们试图获得的单一理想化结构。但我从这些结果中得出的结论是，实际上最有效的方法是确保保持特定的灵活性模式，”他说。“如果你心里有这个想法，那么你就会以不同的方式看待这个分子。”

研究小组进一步指出，“了解结构动力学在分子信息跨细胞膜传播中的作用对于阐明GPCR功能和开发改进的治疗药物非常重要……更深入地了解GPCR与柔性激动剂结合的构象可能性以及构象状态和信号转导之间的关系，将增强在分子水平上阐明信号传播机制和优化治疗效果的前景。”

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