冷冻电镜揭示了参与蛋白质生产的关键酶的结构

转移RNA(tRNA)是细胞中最常见的RNA类型之一，对于所有已知生物体的蛋白质生产都是不可或缺的。它们具有重要的“翻译”功能：它们决定编码遗传信息的核酸序列如何转录为构建蛋白质的氨基酸序列。

转移RNA由前体tRNA(pre-tRNA)产生，经过几个步骤转化为具有复杂三维结构的成熟tRNA。在一些tRNA中，这包括切除特定部分(称为内含子)的步骤。在人类中，tRNA剪接核酸内切酶(TSEN)执行此任务。

直接与TSEN结合的RNA激酶CLP1在确保tRNA的正确转换方面也发挥着作用。如果TSEN和CLP1由于基因突变而无法相互作用，那么tRNA似乎也无法正确形成。其后果经常出现在神经退行性疾病的发展中。其中之一是脑桥小脑发育不全，它会导致儿童早期的严重残疾和过早死亡。这种非常罕见的进行性疾病表现为小脑和脑桥(脑干的一部分)发育异常。

尽管TSEN活性对于生命至关重要，但迄今为止，人们大多不清楚该酶如何结合前tRNA以及内含子如何被切除。该酶缺乏三维结构也使得评估特定致病突变引发的变化变得困难。歌德大学生物化学研究所的SimonTrowitzsch博士领导的研究人员通过在维尔茨堡朱利叶斯马克西米利安大学和法兰克福歌德大学生物化学研究所的设施中进行的冷冻电子显微镜(cryo-EM)进行了研究现在成功揭示了TSEN/pre-tRNA复合物的三维结构。

借助冷冻电镜重建，研究小组首次展示了TSEN如何与L形前tRNA相互作用。然后TSEN从L的长臂上切除内含子。

首先，TSEN停在L的角上。然后它可以识别短臂和长臂以及它们之间的角度，”

研究人员现已证实，TSEN54亚基(TSEN54)在前tRNA识别中发挥着关键作用。该亚基充当“分子标尺”，测量L的长臂和短臂之间的距离。通过这种方式，TSEN可以识别在哪一点需要切割前tRNA，以去除内含子。

关于RNA激酶CLP1和TSEN亚基TSEN54相互作用的新发现令人惊讶：CLP1显然与TSEN54的非结构化且非常灵活的区域结合。正是这个区域含有脑桥小脑发育不全患者中最常突变的氨基酸。“对我们来说，这是一个重要的迹象，表明未来的药物开发应该集中于维持TSEN和CLP1的相互作用，”该研究的第一作者SamoilSekulovski确信。

科学家们现在希望结构数据能够模拟可用于寻找潜在活性物质的模型。Trowitzsch总结道：“尽管距离我们还有很长的路要走，一种有前途的治疗方法，但我们的结构确实为更好地理解TSEN的工作原理及其突变体的疾病模式奠定了坚实的基础。”

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！