发现疟疾寄生虫的生存与两种关键蛋白质有关

由加州大学河滨分校传染病专家领导的研究人员报告称，鉴定出了两种对恶性疟原虫生存至关重要的蛋白质。这一发现以及发表在《自然通讯》上的相关论文“RAP蛋白的功能基因组学及其在恶性疟原虫线粒体调节中的作用”表明，这些蛋白(RAP01和RAP21)可能成为新型抗疟疾和抗寄生虫策略的潜在靶标。

“RAP(顶端复菌中丰富的RNA结合域)蛋白家族已在多种生物体中被发现。尽管该蛋白家族在顶复门寄生虫中得到扩展，但其主要生物学功能仍然未知。在这项研究中，我们利用人类疟疾寄生虫恶性疟原虫的诱导敲低研究来表明两种RAP蛋白PF3D7_0105200(PfRAP01)和PF3D7_1470600(PfRAP21)对于寄生虫的生存至关重要，并且定位于线粒体。

“通过转录组学、代谢组学和蛋白质组学分析实验，我们进一步证明这些RAP蛋白参与线粒体RNA代谢。使用通过交联免疫沉淀(eCLIP-seq)分离的RNA的高通量测序，我们验证PfRAP01和PfRAP21是真正的RNA结合蛋白，并且与线粒体rRNA特异性相互作用。

最后，线粒体富集实验和小RNA深度测序表明PfRAP21控制线粒体rRNA表达。

“总的来说，我们的结果确定了这些RAP蛋白在线粒体活性中的作用，并有助于进一步了解疟原虫中的这个蛋白家族。”

分子、细胞和系统生物学教授卡琳·勒罗克(KarineLeRoch)说：“了解这对蛋白质的确切功能可能会发现对抗疟疾的新治疗策略。”“利用先进的基因组编辑技术，我们能够证明这两种蛋白质与恶性疟原虫的线粒体(细胞的动力源)密切相关。如果没有这些蛋白质，线粒体就无法确保寄生虫的功能，从而导致寄生虫死亡。”

这对蛋白质属于“Apicomplexans中丰富的RNA结合结构域”或RAP蛋白质家族，该蛋白质家族已在多种生物体中得到鉴定。它们的主要生物学功能一直困扰着科学家。尽管它们具有作为新治疗靶点的潜力，但它们的特征仍然很差。

LeRoch解释说，人类细胞只有少量的RAP蛋白。但顶复门寄生虫——例如恶性疟原虫和引起弓形虫病的微生物弓形虫——含有大量这些蛋白质。此外，顶复门寄生虫中的线粒体与人类中的线粒体有很大不同。例如，顶复门寄生虫的线粒体中有许多碎片化的核糖体RNA。另一方面，人类线粒体具有长的、未片段化的核糖体RNA。

“RAP01和RAP21可能有助于将所有碎片化的核糖体RNA聚集在一起，”加州大学河滨分校传染病和媒介研究中心主任LeRoch说。“这些RNA对于线粒体中的蛋白质翻译至关重要。如果能够开发出药物来敲除RAP01和RAP21，整个过程就会被中断，导致寄生虫死亡。此类药物不太可能影响人类线粒体，因为它们与顶复门寄生虫的线粒体有很大不同。”

据LeRoch称，RAP01和RAP21在Apicomplexan寄生虫生命周期的每个阶段都被检测到并以较高水平表达。她的团队使用CRISPR-Cas9基因组编辑工具来敲除这些蛋白质。当顶复门寄生虫死亡后，研究小组意识到这些蛋白质对于寄生虫的生存至关重要。

LeRoch的团队由来自麻省理工学院和密苏里州斯托尔斯医学研究所的研究人员加入。

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