阿尔茨海默病的记忆丧失与尿素代谢有关

该研究结果于2022年6月22日发表在《细胞代谢》杂志上的一篇文章中，题为“星形细胞尿素循环对Aβ衍生的氨进行解毒，同时损害阿尔茨海默氏病的记忆力。”这项研究由韩国基础科学研究所(IBS)认知与社会性中心主任C.JustinLee博士和IBS科学家HoonRyu博士领导。

该小组的早期研究发现，严重反应性星形胶质细胞产生的过氧化氢(H2O2)是AD神经退行性变的关键诱因。这促使他们进一步研究AD中星形胶质细胞反应的分子基础，特别是星形胶质细胞在大脑中β-淀粉样蛋白转化为尿素中的作用。

尿素循环是消化和排泄过程中的主要代谢途径。它将氨(蛋白质消化的有毒副产品)在肝脏中转化为尿素。然后这种尿素通过尿液排出体外。早期研究报道AD患者脑部尿素增加。这使得Lee、Ryu和他们在IBS的团队想知道尿素循环是否在AD病理学中发挥了作用。他们的实验使他们得出结论，AD中的星形胶质细胞中的尿素循环被打开，通过将有毒的淀粉样蛋白-β聚集物转化为尿素来去除它们。

然而，这会导致星形胶质细胞产生另一种有毒代谢物，称为鸟氨酸。星形胶质细胞必须产生ODC1将鸟氨酸转化为腐胺。腐胺是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的关键前体。因此，星形胶质细胞中尿素循环看似有益的上调会通过腐胺途径导致大脑中GABA和其他有毒副产物(例如H2O2和氨)增加的有害后果。

产生的氨以正反馈循环强化尿素循环，引发更多有毒副产品的产生。星形胶质细胞中过量的GABA会破坏兴奋性和抑制性神经传递的平衡，导致记忆丧失。目前的研究以该团队的早期发现为基础，旨在阐明GABA、H2O2和氨进一步增加AD中神经元细胞死亡和记忆丧失的机制。

第一作者、李实验室的博士后研究员YeonHaJu博士说：“多年来，科学家们一直在争论反应性星形胶质细胞的有益和有害作用。通过这些发现，我们的团队清楚地区分了有益的尿素循环与鸟氨酸向腐胺和GABA的有害转化，从而提供了阿尔茨海默氏病大脑中星形胶质细胞双重性质的证据。”

新的机制见解引导团队探索沉默星形胶质细胞中的ODC1的治疗潜力，以减少AD转基因小鼠模型中有毒副产物的产生。他们发现该策略降低了海马体中过量的GABA水平，并使AD小鼠模型能够从反应性星形胶质细胞增生和记忆障碍中恢复。此外，ODC1沉默后，小鼠几乎没有β淀粉样蛋白斑块。

Lee说：“根据这项研究的结果，我们最终能够描绘出β淀粉样蛋白斑块与星形胶质细胞反应性之间的联系途径，首次揭示了反应性星形胶质细胞中功能性尿素循环的存在。我们还发现人类AD患者大脑中ODC1水平升高，这提高了将我们的小鼠研究结果转化为人类的可能性，并表明ODC1可能是针对该疾病的一种新颖而强大的治疗靶点，抑制它可以清除淀粉样蛋白。β斑块以及改善记忆力。”

作为研究的一部分，科学家们进行了RNA测序，以检测经β淀粉样蛋白处理的星形胶质细胞和人类AD患者死后大脑样本中基因表达水平的变化。他们在体外测量了氨和尿素浓度，并开发了一种尿素传感器来测量小鼠大脑中的实时尿素浓度。他们还沉默培养物和动物模型中的特定基因，以分析尿素和腐胺途径之间的平衡，并进行电生理和行为分析以确定小鼠模型中的大脑功能。

研究表明，AD小鼠模型和AD患者脑组织中的反应性星形胶质细胞的尿素循环处于超速状态，这表明抑制腐胺的产生可能对恢复AD患者的记忆丧失具有有益的作用。

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