生物标志物被确定为胶质母细胞瘤的潜在靶标

目前，最常用于治疗胶质母细胞瘤的药物是替莫唑胺(TMZ)，它具有独特的能力穿过血/脑屏障攻击肿瘤，但耐药性迅速发展，许多患者在诊断后无法存活超过一年。新发现提供了早期证据，表明一旦患者的肿瘤对替莫唑胺产生耐药性，使用新药物针对癌细胞的特定改变可能会有所裨益。

“作为一个领域，我们一直在努力解决替莫唑胺的短期有效性问题，因为许多成功用于其他癌症的药物在随后在胶质母细胞瘤临床试验中进行测试时都令人失望，”RebeccaB.Riggins博士说，乔治敦隆巴迪大学副教授兼教育和培训副主任。“解决这个问题的一种方法是充分了解我们如何针对帮助耐药胶质母细胞瘤生存的特征。”

Riggins是该团队在ScienceAdvances上发表的论文的共同通讯作者，该论文的标题是“替莫唑胺诱导的鸟嘌呤突变在耐药神经胶质瘤中产生了富含鸟嘌呤的DNA和RNA区域的可利用漏洞”。

作者写道，胶质母细胞瘤是诊断最多的胶质瘤，5年总生存(OS)率“极低”，约为5%。“中位生存时间为14至16个月，它通常是致命的。”事实上，只有约5%的胶质母细胞瘤患者在诊断后能存活五年，而且自20世纪70年代中期以来，生存率没有太大变化。

自2005年以来，替莫唑胺结合手术和放射治疗一直是神经胶质瘤治疗的标准疗法。作者解释说，替莫唑胺优先靶向DNA和RNA中的鸟嘌呤核苷酸。他们指出，鸟嘌呤是“许多DNA和RNA二级结构中的关键核苷酸”，也是许多其他化疗药物的靶标。“鸟嘌呤是最容易被氧化的碱基，失去一个电子就会产生一个空穴，该空穴优先成为自发DNA损伤的目标，这种事件的影响在鸟嘌呤束中更加复杂。”两个在结构和功能上重要且不同的富含G的区域是G四链体(G4)和RNA剪接位点。

先前的研究表明，G4是某些致癌基因的重要调控元件，因此替莫唑胺靶向鸟嘌呤会影响调控关键致癌基因的结构。如果这些致癌基因能够被关闭，那么该药物可能会有更长的活性。研究人员推测，从神经退行性疾病肌萎缩性侧索硬化症的研究中也获得了知识，这些研究表明了一些与胶质母细胞瘤相似的特征，这也可能为胶质母细胞瘤的治疗提供新的策略。“神经退行性疾病的一些潜在机制似乎与胶质母细胞瘤中的替莫唑胺耐药性有关，”西北大学范伯格医学院和RobertH.卢里综合癌症中心和共同通讯作者。这项研究开始时，蒂克是里金斯实验室的一名博士生。

由于第一个抗癌药物是DNA靶向药物，并且仍然在癌症治疗中发挥着重要作用，因此该团队重点关注TMZ诱导的鸟嘌呤核苷酸DNA损伤的下游影响。他们写道：“在这项研究中，我们试图利用TMZ众所周知的作用机制来定义TMZ耐药性GBM的可靶向依赖性。”“我们继续利用已知的和新型的针对G4的小分子以及剪接调节激酶的活性，利用TMZ诱导的TMZ耐药性GBM中的DNA和RNA变化。”

Riggins指出：“我们重点关注替莫唑胺如何损伤DNA的细节，以帮助放射治疗取得更好的效果。我们的团队发现，替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤依赖于一种名为CLK2的蛋白质，抑制CLK2的活性可能会引起广泛的混乱，导致癌细胞死亡。”CLK2与肿瘤的侵袭性有关。除了识别脆弱的修饰之外，研究人员还能够识别有助于稳定RNA的药物，并可能减缓或阻止通常对替莫唑胺产生的耐药性。

该团队使用两个独立的获得性和内在TMZ抗性细胞系模型以及GBM临床样本进行研究，此外还确定了蛋白质EWSR1是“据我们所知”第一个在TMZ抗性GBM中聚集RNA结合蛋白。

研究人员目前正在小动物模型中进行研究，他们将测试新型CLK2抑制剂是否能够有效进入大脑并缩小对替莫唑胺耐药的胶质母细胞瘤。“我们还在研究其他攻击鸟嘌呤并常用于三阴性乳腺癌和结直肠癌的抗癌药物是否以类似的方式改变RNA结构，这可能使CLK2抑制在复发性、耐药性癌症中更有效这些癌症的形式也是如此，”里金斯说。

“总的来说，这些数据为未来的研究建立了一个临床相关框架，以确定EWSR1聚集和GBM中CLK2蛋白丰度的异常剪接的功能作用，”作者总结道。

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