激活CART细胞疗法治疗实体瘤

CAR-T细胞疗法已成功治疗患有白血病和淋巴瘤的儿童和成人。然而，CART细胞在对抗实体瘤方面并未取得同样的成功，存在持久性和功能方面的问题。现在，圣裘德儿童研究医院的科学家报告说，他们在临床前研究中发现了一种分子机制，开启了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的希望。

他们的研究结果发表在《自然》杂志上，题为“cBAF复合成分和MYC在CD8+T细胞命运的早期合作”。

研究人员写道：“识别促进记忆T(Tmem)细胞的机制对于疫苗接种和抗癌免疫治疗具有重要意义。”“使用基于CRISPR的体内Tmem细胞生成负调节因子筛选，我们鉴定了哺乳动物经典BRG1/BRM相关因子(cBAF)的多种成分。”

“我们的工作从T淋巴细胞的基础生物学扩展到临床上的可能应用，并一路探索深层分子机制，”共同通讯作者、圣裘德免疫学系主任DougGreen博士说。“我们发现，就像我们许多人一样，如果您是一个激活的T细胞，那么您生命早期发生的事情就会影响您以后的发育。我们发现，在T细胞激活早期，蛋白质c-Myc和复杂的cBAF之间的相互作用会影响细胞命运轨迹。”

“效应细胞发挥作用，然后死亡，”格林解释道。“记忆细胞会粘附在周围并可以产生效应细胞(同时维持记忆细胞池)，因此它们可以发起持续的攻击。因此，我们认为记忆细胞可能能更好地消除肿瘤。”

Green的团队最近表明，亲代T细胞中蛋白质c-Myc的分布对于这一过程非常重要。研究人员知道，具有更多c-Myc的子细胞会成为效应细胞。在这项研究中，研究小组发现蛋白质复合物cBAF(经典Brg1/Brg相关因子)与c-Myc相互作用。具有高cBAF和c-Myc浓度的子细胞成为效应T细胞。

圣裘德免疫学系的共同通讯作者HongboChi博士研究了T细胞如何成为记忆细胞。Chi的实验室使用基因筛选工具CRISPR来敲除基因并观察对T细胞命运的影响。

“T细胞代表了癌症免疫治疗的基石，”Chi说。“人们一直对改善T细胞功能以实现更好的癌症治疗感兴趣。因此，我的实验室有兴趣确定T细胞记忆反应中的代谢驱动因素。考虑到代谢和表观遗传途径之间的串扰，我们对T细胞记忆的表观遗传调节因子进行了体内CRISPR筛选。这让我们找到了cBAF。”

Green说：“我们正在研究激活的T细胞中cBAF复合物的成分会发生什么变化。”“与此同时，Chi实验室一直在一个充满分子的池塘里钓鱼，这些分子可能会影响细胞命运，从而产生效应T细胞和记忆T细胞。当我们交换意见时，我们意识到我们的独立发现告诉了我们一些有趣的事情，所以我们联手。”

这些小组合作证实，针对cBAF复合物的多个部分会影响记忆T细胞的生成。研究人员发现了基因组中cBAF成分结合的确切位置，并发现cBAF促进了与效应细胞功能相关的基因的表达。

研究人员团队利用他们发现的分子信息来提高CART细胞的功效。他们在CART细胞激活过程中应用了cBAF抑制剂，以产生更多的记忆T细胞。在临床前模型中，抑制剂处理的T细胞比未处理的细胞更好地控制肿瘤生长。经处理的细胞存活时间更长，数量更多。

Chi说：“cBAF因子是增强CAR-T癌症治疗效果的潜在靶点，但我们的工作也表明，通过更好地了解基本免疫生物学和T细胞功能，我们可以开发出更好的癌症和其他疾病治疗方法。”

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