可持续的染色体水平工程在小鼠身上取得成功

研究人员首次在小鼠体内成功融合了两条染色体，并表明新的核型可以遗传给后代。研究人员使用了一种涉及单倍体胚胎干细胞和基因编辑的策略，说明了在哺乳动物中大规模改造DNA的可行性。

迄今为止，染色体水平的改造仅在酵母中完成。在哺乳动物等高等真核生物中大规模操纵DNA的能力仍然是一个具有挑战性的目标。这一领域的成功可以为染色体重排如何影响进化提供重要的见解。

“在更长的时间尺度上……染色体重排引起的核型变化很常见，”研究人员在他们的文章中写道。“啮齿动物每百万年有3.2到3.5次重排，而灵长类动物有1.6次。”

这些看似微小的变化却产生了巨大的影响。例如，人类2号染色体是由两条在大猩猩身上保持分离的染色体融合而成。在个体层面上，染色体融合或易位会导致不孕症和儿童白血病等疾病。

实验室小鼠具有40条染色体的标准核型。它由19对常染色体加上X和Y染色体组成。对该集合进行大规模工程更改在技术上具有挑战性。

据共同第一作者、中国科学院北京干细胞与再生医学研究所研究员王立斌介绍，困难在于该过程需要从未受精的小鼠胚胎中提取干细胞，而细胞只含有一个一组染色体。“基因组印记经常丢失[在这些单倍体胚胎干细胞中]，这意味着关于哪些基因应该活跃的信息消失了......限制了它们的多能性和[潜力]基因工程，”Wang说。

“我们最近发现，通过删除三个印记区域，我们可以[在这些细胞中]建立稳定的精子样印记模式，”作者在他们的文章中解释道。“因为它们具有酵母样单倍体和传代持久多能性，我们在这项研究中使用这些细胞来测试哺乳动物染色体工程的可行性。”

研究人员融合了两条最大的小鼠染色体(1号和2号染色体)和两条中等大小的染色体(4号和5号染色体)。携带1号和2号融合染色体的核型显示有丝分裂停滞、多倍体化和胚胎死亡。另一方面，由4号和5号染色体组成的较小的融合染色体可以传递给纯合后代。

“一些工程小鼠表现出异常行为和出生后过度生长，而另一些则表现出繁殖力下降，这表明尽管遗传信息的变化有限，但动物染色体的融合可能会产生深远的表型效应，”研究人员在他们的文章中写道。

“位于重排染色体上的Capn11可能对表型有贡献，”他们继续说道。研究人员还指出染色体分离错误是潜在的贡献者。

生育力减弱也证明了积累染色体重排对建立生殖隔离的重要性——这是新物种出现的关键进化标志。“由于出生率较低，纯合子Chr4+5小鼠是通过与杂合子父母交配而产生的，这表明一种融合不足以在小鼠中进行生殖隔离，”他们写道。

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