研究将阿尔茨海默病的性别差异与X连锁酶联系起来

凯斯西储大学的研究人员对小鼠和人类脑组织进行的一项研究发现了一种机制，可以解释阿尔茨海默氏病的性别差异，并表明为什么女性更容易受到伤害。研究发现，与男性大脑相比，女性大脑表达更高水平的X连锁酶，称为泛素特异性肽酶11(USP11)，导致一种叫做tau的蛋白质积累更多。该团队的实验还表明，在tau病变小鼠模型中基因消除usp11优先保护女性免受tau病变和认知障碍。”

“这项研究为确定其他X连锁因素建立了一个框架，这些因素可能会增加女性对tau病的易感性，”该团队报告的共同资深作者DavidKang博士说，该报告发表在Cell上，标题为，“X连锁泛素特异性肽酶11增加了女性的tau病易感性。”在他们的论文中，作者得出结论：“除了提出预防女性人类tau病的新见解外，这项研究还建立了一个框架，用于识别其他X连锁因素，这些因素可能会增加女性对tau病的易感性。”

作者承认，阿尔茨海默氏病对女性的影响大于对男性的影响，但女性对神经退行性疾病的易感性增加的机制基础尚不清楚。“虽然众所周知，女性患阿尔茨海默病(AD)的频率是男性的1.7倍，但这种易感性增加的机制基础尚未确定。”一种可能的解释是，女性在大脑中表现出明显更高的tau沉积。“……正电子发射断层扫描(PET)研究表明，临床上正常的女性大脑中的tau沉积显着高于男性，这表明tau负荷的性别二态性可能是AD的早期基础事件，”科学家继续说道。“此外，最近一项对1岁以上尸检脑组织的研究，

消除多余tau的过程始于向tau蛋白添加一种称为泛素的化学标签。因为这个过程的功能障碍会导致tau的异常积累，Kang和凯斯西储大学的共同高级研究作者Jung-AAWoo博士寻找增加或去除泛素标签的酶系统的活性增加。

他们发现，雌性小鼠和人类在大脑中自然表达的USP11水平高于雄性，而且USP11水平与雌性大脑tau病理学密切相关，但与雄性无关。此外，当他们在大脑tau病理学小鼠模型中基因消除USP11时，女性优先受到tau病理学和认知障碍的保护。男性也受到保护免受大脑中的tau病理学影响，但程度不及女性。

结果表明，女性体内USP11酶的过度活性导致她们对阿尔茨海默病中的tau病理学的易感性增加。在评论他们的综合结果时，该团队表示，“......我们展示了一种基于性别的易受更大tau负担的机制，因为与男性相比，女性大脑中USP11的生理表达更高......总的来说，我们公正地将USP11鉴定为DUB对人类和小鼠的tau蛋白病产生强烈的女性偏向影响，为女性从临床前阶段更易患tau蛋白病提供了新的机制基础。”

该团队进一步警告说，tau病的小鼠模型可能无法完全捕捉到人类所见的tau病理学中的性别二态性。尽管如此，他们得出结论，“……抑制USP11介导的tau去泛素化可能提供有效的治疗机会，以保护女性免受AD和其他tau病的影响。”

“就影响而言，好消息是USP11是一种酶，传统上可以通过药理学抑制酶，”Kang说。“我们希望开发一种以这种方式起作用的药物，以保护女性免受患阿尔茨海默病的更高风险。”

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