阿尔茨海默病高危人群的更好认知预测因子

阿尔茨海默病(AD)药物lecanemab最近在百健(Biogen)公司的III期临床试验中取得成功可能更多地与其增加可溶性β淀粉样蛋白水平的作用有关，而不是减少大脑中淀粉样蛋白斑块的作用，发表在2022年10月4日的阿尔茨海默病杂志建议。

在这项回顾性纵向研究中，辛辛那提大学科学家、神经学教授AlbertoEspay医学博士和兼职研究讲师AndreaSturchio医学博士与瑞典卡罗林斯卡研究所合作，分析了232名有患AD风险的患者的数据。这些患者是显性遗传阿尔茨海默病网络(DIAN)研究的一部分，他们有脑淀粉样蛋白斑块，并在APP、PSEN1或PSEN2基因中携带引起AD的突变。

“对淀粉样蛋白毒性假说的最有力支持之一是基于这些突变，”Sturchio说。“我们研究了这个人群，因为它提供了最重要的数据。”

研究人员发现，基线时脑脊液(CSF)中高度可溶的、长42个氨基酸的β-淀粉样蛋白(Aβ42)水平升高比较低水平的脑淀粉样蛋白或较低水平更能预测临床痴呆进展缓慢淀粉样斑块阳性突变携带个体中的磷酸化-tau或总tau。该研究表明，脑脊液中Aβ42浓度为270皮克/毫升的患者可以保持认知正常，而不管他们大脑中淀粉样蛋白斑块的积聚如何。

Espay说：“我们发现，大脑中已经积聚了斑块且能够产生高水平可溶性β淀粉样蛋白的个体在三年内患痴呆症的风险较低。”

早期研究表明，Aβ42的存在与患有阿尔茨海默病风险的不溶性淀粉样斑块患者的正常认知有关。

一个多世纪以来，大脑中淀粉样斑块的积累一直被认为是AD的原因。然而，Espay及其同事的研究表明，可溶性Aβ42的丢失更有可能是罪魁祸首。当正常蛋白质在生物、代谢或感染应激下转化为淀粉样斑块时，循环中的可溶性Aβ42会减少。

Espay说：“矛盾的是，随着年龄的增长，我们中有很多人的大脑中会积累斑块，但只有少数人有斑块会继续发展为痴呆症。”“然而，斑块仍然是我们关注的焦点，因为它与生物标志物的开发和治疗策略有关。”

Sturchio指出，过去的临床研究表明，患者体内可溶性淀粉样蛋白水平降低，认知能力恶化。

“我认为这可能是降低可溶性蛋白质水平可能有毒的最好证据，”该报告的第一作者、加州大学医学院兼职研究讲师Sturchio说。“完成后，患者变得更糟。”

Espay团队的早期研究表明，无论大脑中是否存在淀粉样蛋白斑块，可溶性β淀粉样蛋白水平高的人认知正常，而可溶性β淀粉样蛋白水平低的人更容易出现认知障碍。在目前对患AD风险最高的患者进行的研究中，研究人员发现了与他们早期对一般人群进行的研究相似的结果。

“这太合乎逻辑了，如果你脱离我们长期以来造成的偏见，神经退行性过程是由我们失去的东西引起的，β-淀粉样蛋白，而不是我们获得的东西，淀粉样斑块，”Espay说。“退化是一个失去的过程，而我们失去的却变得更重要。”

在未来的研究中，Espay和Sturchio将研究增加大脑中可溶性Aβ42水平对治疗AD的治疗效果。

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