诺如病毒与克罗恩病的联系可能指向新的治疗策略

由纽约大学格罗斯曼医学院的研究人员领导的一项研究结果可以解释诺如病毒(一种引起呕吐和腹泻的常见感染)如何引发克罗恩病患者的疾病发作。研究结果表明，诺如病毒感染会抑制免疫系统上皮内淋巴细胞γδIEL亚群产生一种称为凋亡抑制因子5(API5)的蛋白质。AP15抑制导致称为潘氏细胞的肠上皮细胞(IEC)死亡，这些细胞位于肠道内壁，从而增强了对肠道损伤的易感性。在遗传上易患克罗恩病的小鼠和人类类器官中进行的实验表明，施用重组AP15可以保护潘氏细胞并提高小鼠的存活率。

胃肠病学家YuMatsuzawa-Ishimoto，医学博士，博士，纽约大学朗格健康中心的博士后研究员，指出目前通过抑制免疫系统起作用的克罗恩病疗法使患者处于感染的高风险中，并且在使用几年后通常会变得不那么有效.他建议，针对API5的治疗方法可能会避免这些问题。Matsuzawa-Ishimoto指出：“我们的研究结果为细胞凋亡抑制剂5在克罗恩病中发挥的关键作用提供了新的见解。”“这种分子可能为治疗这种慢性自身免疫性疾病提供了一个新的靶点，这种疾病已被证明难以长期控制。”

Matsuzawa-Ishimoto及其同事在一篇题为“γδIEL效应子API5掩盖了潘氏细胞死亡的遗传易感性”的论文中报道了他们在《自然》杂志上的研究。

克罗恩病是一种炎症性肠病(IBD)，人体的免疫防御系统(旨在攻击入侵的微生物)错误地瞄准了人体自身的消化道。这组作者说，肠上皮屏障的破坏是克罗恩病的一个标志，克罗恩病通常涉及使人虚弱的胃肠道症状和并发症。“尽管针对TNF的抗体等免疫抑制疗法可能有效，但大约40%的患者的初始治疗失败，初始反应者经常会复发。”

诺如病毒是一种引起呕吐和腹泻的常见感染，是被认为会引发克罗恩病患者发病的几种病毒和细菌之一，但科学家们尚不清楚这是如何发生的。

当过去的研究发现大多数克罗恩病患者都存在某种突变ATG16L1时，出现了一条线索。这种突变使肠壁细胞更容易受到损害。然而，当得知一半的美国人都具有这种相同的风险基因突变，但只有不到50万的人患克罗恩病时，谜团再次加深。然而，已经有线索了。“对与克罗恩病易感性相关的自噬基因ATG16L1的研究支持了潘氏细胞与肠道炎症之间的联系，”该团队进一步评论道。潘氏细胞是一种特殊类型的肠上皮细胞。

最新报道的小鼠和人体组织研究首次表明，在健康个体中，γδIEL细胞亚群会分泌API5，这会向免疫系统发出停止对肠壁细胞攻击的信号。“使用离体淋巴细胞-上皮共培养系统，我们将细胞凋亡抑制剂5(API5)鉴定为γδIEL分泌的潘氏细胞保护因子，”研究人员写道。这种蛋白质为抵抗免疫损伤增加了一层额外的保护，因此即使是那些具有ATG16L1突变的人也可以拥有健康的肠道。然而，研究人员随后发现，诺如病毒感染会阻止小鼠体内API5的T细胞分泌，该小鼠患有啮齿动物形式的克罗恩病，并在此过程中杀死肠壁细胞。“在Atg16l1突变小鼠模型中，病毒感染通过抑制γδIELs分泌API5导致潘氏细胞丢失并增强对肠道损伤的易感性，”他们说。这项工作支持这样一种理论，即API5可以保护大多数具有突变的人免受疾病侵害，直到第二个触发因素(例如诺如病毒感染)将一些人推向疾病门槛。

在一组实验中，研究人员利用从突变检测呈阳性的人类身上收集的组织创建了类器官结构。值得注意的是，这些结构仅由肠壁细胞构成。研究人员将API5注入这些“小肠”，发现这种治疗保护了肠壁细胞。施用产生API5的T细胞也可以保护肠道内壁。

在以转基因小鼠为中心进行的实验中，这些小鼠具有与人类克罗恩病相关的突变，接受API5注射的动物存活了下来，而未经治疗的组中有一半死亡。作者建议，这证实了AP15蛋白保护肠道细胞的观点。人体组织研究随后发现，患有克罗恩病的人肠道组织中产生API5的T细胞比没有患病的人少五到十倍。“重组API5的治疗性给药在小鼠体内和具有ATG16L1风险等位基因的人体器官中保护了Paneth细胞，”他们说。

在评论他们的集体结果时，该团队指出，“在Atg16l1突变小鼠中抑制γδIEL或API5导致潘氏细胞数量减少并加剧肠道损伤，提供了淋巴细胞亚群如何掩盖对炎症的遗传易感性的一个显着例子因此，我们将API5鉴定为一种保护性γδIEL效应物，它掩盖了对潘氏细胞死亡的遗传易感性。”

“我们的调查结果有助于解释为什么与克罗恩病的遗传联系比患有这种疾病的实际人数要广泛得多，”该研究的共同资深作者和生物化学家ShoheiKoide博士说。Koide是纽约大学朗格尼分校生物化学和分子药理学系的教授，也是其Perlmutter癌症中心的成员。

“我们的研究表明，当诺如病毒感染那些产生凋亡抑制因子5的能力减弱的人时，它会将平衡推向全面的自身免疫性疾病，”该研究的共同资深作者兼微生物学家KenCadwell博士补充说，他是Recanati家族的教授纽约大学朗格尼分校的微生物学。

Cadwell警告说，虽然研究作者从人体组织而非啮齿动物中提取API5蛋白，但尚不清楚注射治疗是否可以安全地用于人体。他们接下来计划探索API5注射的长期影响，以更好地了解前瞻性治疗是否能有效控制克罗恩病，这种病会在很长一段时间内反复发作。该团队进一步指出，“如果潘氏细胞异常有助于维持炎症，那么将抗炎药与恢复IEL保护功能的治疗策略相结合，例如API5给药，可能对逆转病程特别有效。”

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