寻酸肽针对肿瘤的免疫疗法

罗德岛大学和耶鲁大学的研究人员展示了一种有前途的新方法，可以将免疫治疗剂直接输送到肿瘤。该方法涉及将一种称为干扰素基因刺激剂(STING)激动剂的免疫治疗剂与一种称为pHLIP®(pH低插入肽)的寻酸分子相连。pHLIP分子以癌性肿瘤的高酸度为目标，将其免疫治疗货物直接输送到肿瘤微环境中的细胞。一旦递送，STING激动剂就会启动人体的先天免疫反应来对抗肿瘤。

该团队在肿瘤学前沿报告了他们的进展，表明仅单剂量的pHLIP-STING激动剂组合就可以根除小鼠的大型晚期结直肠肿瘤。接受治疗的动物还产生了持久的免疫力，这样它们的免疫系统就可以在最初的肿瘤被摧毁后很长时间内识别并对抗癌症。虽然研究人员警告说，小鼠的结果并不总是适用于人类，但这些发现确实为测试癌症患者安全性和有效性的潜在临床试验奠定了基础。

“STING激动剂是一类重要的免疫调节剂，但研究清楚地表明，它们通常不能单独发挥作用，需要以某种方式进行靶向治疗，”URI物理学教授YanaReshetnyak博士说。新报告研究的资深作者。“我们在这里展示的是，使用pHLIP通过肿瘤的酸度来靶向肿瘤，我们可以成功地追踪肿瘤微环境中的各种不同细胞类型，并实现协同和相当显着的治疗效果。”Reshetnyak及其同事的论文标题为“Eradicationoftumorsanddevelopmentofanti-cancerimmunityusingSTINGatargetedbypHLIP”，该团队总结道，“我们发现通过pHLIP将STINGa靶向递送至肿瘤基质，pHLIP可感知代谢活跃细胞表面的酸度[10]，单次给药可有效刺激抗肿瘤反应，并且免疫记忆是发达。”

免疫疗法是一种新兴的抗癌方法。为了使癌症存活和扩散，肿瘤需要躲避免疫系统。在某些情况下，他们通过表达充当免疫隐形装置的蛋白质来做到这一点——诱使免疫系统认为肿瘤细胞是正常的天然细胞。免疫疗法旨在禁用这些隐形装置。

揭露肿瘤的一种方法是使用免疫检查点抑制剂，这些药物已被证明可有效治疗多种癌症。“近年来，基于使用免疫检查点抑制剂(ICI)的成功癌症治疗已经被引入，”作者指出。“检查点封锁方法直接针对适应性免疫系统，起到释放抗肿瘤免疫T细胞刹车的作用。”然而，作者继续说，这些药物并非对所有肿瘤都有效。“虽然它们对具有大量炎症的免疫“热”肿瘤效果很好，但它们对“冷”、非炎症肿瘤的效果要差得多。“反应迟钝的肿瘤在免疫学上是非炎症性或“冷”肿瘤，表现出低细胞因子表达以及缺乏T细胞和NK细胞浸润，”该团队继续说道。

STING激动剂是作为一种将冷肿瘤转变为热肿瘤的方法而开发的——使它们更容易受到免疫反应的影响。他们通过使细胞释放干扰素来做到这一点，干扰素是一种红旗蛋白，可以提醒免疫系统注意外来入侵者。

该方法已在实验室中显示出前景，但事实证明，给患者服用STING激动剂具有挑战性。“STING激动剂很有前途，但作为一种利用免疫系统对抗‘感冒’、未发炎肿瘤的方法存在缺陷，”作者指出。研究人员指出：“尽管新型STING激动剂(STINGa)的开发取得了重大进展，但这些药物的低效率和选择性差似乎对应用提出了挑战。”

这些化合物还会影响健康细胞，导致显着的副作用，而且治疗效果有限。因此，虽然第一次临床试验的结果通常被该团队描述为“令人失望的适度疗效”，但他们认为，靶向递送STINGa可能会克服这些困难，因为它允许在不引起全身免疫激活的情况下进行一般给药，并改善药代动力学。

该团队建议，专门针对肿瘤细胞的STING激动剂——不仅是癌细胞，还有肿瘤内休眠的免疫细胞——可能会显着提高疗效。

他们实现这一目标的方法是利用pHLIP，一种源自细菌视紫红质的肽，一种使一些单细胞生物能够将光转化为能量的膜蛋白。由耶鲁大学的合著者DonaldEngelman博士领导的研究表明，pHLIP对酸性环境具有特殊的亲和力。“当pHLIP遇到具有中性pH值的细胞膜时，它会短暂地停留在表面然后拉开，”Engelman解释说。“但如果它处于酸性环境中，那么肽会折叠成螺旋状，穿过细胞膜并留在那里。”

Reshetnyak于2003年加入Engelman的实验室，并开发了尝试使用这种螺旋来寻找癌细胞的方法。众所周知，恶性肿瘤细胞往往呈高酸性。二十年来，Reshetnyak与Engelman和URI物理学家OlegAndreev博士一起致力于开发pHLIP作为一种寻找癌症的递送机制。

该团队已经表明，他们可以将分子束缚到进入细胞膜的pHLIP肽部分。这些货物分子可能是帮助医生更清楚地看到肿瘤的诊断剂、杀死癌细胞的毒素或像STING激动剂这样的免疫调节剂。由于pHLIP仅在高酸性环境中进入细胞，因此它们可以靶向肿瘤细胞，而不会影响健康细胞。目前有两项正在进行的临床试验测试了pHLIP化合物在癌症患者中的安全性。

对于他们新报告的工作，研究人员评估了是否可以利用pHLIP来靶向导致免疫系统攻击肿瘤的癌症免疫治疗分子。为了测试通过pHLIP靶向是否会增加STING激动剂活性的有效性，研究人员给20只患有小结直肠肿瘤(100立方毫米)的小鼠单次注射了pHLIP-STING激动剂。几天之内，18只老鼠的肿瘤完全消失了。该团队还使用单次注射pHLIP-STING治疗了10只肿瘤较大(400至700立方毫米)的小鼠。其中七只小鼠的肿瘤被根除。相比之下，接受非靶向STING激动剂注射的所有10只小鼠的肿瘤仍然存在，尽管它们在短时间内表现出适度的肿瘤生长减缓。

结果还表明，治疗刺激了治疗小鼠的免疫记忆。当癌细胞被注射到经pHLIP-STING处理且已无肿瘤60天的小鼠体内时，新肿瘤未能形成。这表明一旦免疫系统做好攻击肿瘤细胞的准备，它就会继续攻击而无需额外治疗。“单次pHLIP-STINGa注射促进了T细胞免疫记忆的发展，”作者写道。

研究人员表示，肿瘤根除率高令人鼓舞，但同样令人鼓舞的是，pHLIP-STING激动剂似乎针对多种类型的肿瘤细胞。肿瘤不仅仅含有癌细胞。许多都有基质，一种非癌细胞涂层，形成物理和化学屏障，保护肿瘤免受人体免疫系统的影响。在研究注射pHLIP-STING激动剂后数小时内的肿瘤结构时，研究人员发现基质细胞明显减少。

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