携带siRNA的纳米颗粒和化疗可缩小小鼠体内的肿瘤

匹兹堡大学的研究人员设计了一种抗癌纳米颗粒，可以将化疗药物与新型免疫疗法结合使用。新策略使用短干扰RNA(siRNA)来沉默混杂酶Xkr8的基因，研究人员发现该基因参与免疫抑制。与现有的化疗药物结合并包装成微小的纳米粒子，双重治疗缩小了结肠癌和胰腺癌小鼠模型的肿瘤，并增强了抗肿瘤免疫反应。

“我们的研究有两个创新方面：发现了一种新的治疗靶点和一种新的纳米载体，这种纳米载体在免疫疗法和化疗药物的选择性递送方面非常有效，”该研究的资深作者、医学博士、医学博士、医学博士SongLi说。皮特药学院和UPMC希尔曼癌症中心调查员。“我对这项研究感到兴奋，因为它具有高度的转化性。我们还不知道我们的方法是否适用于患者，但我们的研究结果表明有很大的潜力。”

化疗是癌症治疗的支柱，但残留的癌细胞会持续存在并导致肿瘤复发。这个过程涉及一种叫做磷脂酰丝氨酸(PS)的脂质，它通常存在于肿瘤细胞膜的内层，但会迁移到细胞表面以响应化疗药物。从表面上看，PS充当免疫抑制剂，保护剩余的癌细胞免受免疫系统的侵害。正如研究人员在他们的论文中指出的那样，“PS长期以来一直与免疫抑制有关。”

皮特研究人员的研究发现，使用化疗药物氟尿嘧啶和奥铂(FuOXP)治疗会导致Xkr8水平升高，Xkr8是一种控制PS在细胞膜上分布的蛋白质。这一发现表明，阻断Xkr8可以防止癌细胞将PS分流到细胞表面，从而使免疫细胞能够清除化疗后残留的癌细胞。在最近发表在CellReports上的一项独立研究中，皮特大学免疫学助理教授Yi-NanGong博士还将Xkr8确定为增强抗肿瘤免疫反应的新型治疗靶点。

对于他们最近报道的研究，李和他的团队设计了一种siRNA来关闭Xkr8的生产。然后，该团队将siRNA和FuOXP一起包装成双作用纳米粒子(NPs)。“由于没有可用的Xkr8小分子抑制剂，我们开发了一种新的纳米载体PMBOP-CP，用于共同递送小鼠siXkr8和FuOXP，”科学家解释说。

下一步是将它们靶向肿瘤。纳米颗粒通常太大而无法穿过健康组织中的完整血管，但它们可以到达癌细胞，因为肿瘤有时具有发育不良的血管，这些血管带有允许它们通过的孔。但是这种靶向肿瘤的方法是有局限性的，因为许多人类肿瘤没有足够大的孔让纳米粒子通过。

“就像一艘将人们从河流的一侧运送到另一侧的渡轮，我们希望开发一种机制，使纳米粒子能够在不依赖孔的情况下穿过完整的血管，”李说。为了开发这样的渡轮，研究人员用硫酸软骨素(CS)和PEG装饰了纳米粒子的表面。这些化合物通过与肿瘤血管和肿瘤细胞上常见的细胞受体结合并延长它们在血流中的停留时间，帮助纳米颗粒靶向肿瘤并避开健康组织。由此产生的PMBOP-CP纳米颗粒加载了siXkr8和FuOXP，并在小鼠癌症模型中进行了测试。

当注射到小鼠体内时，大约10%的纳米颗粒进入了肿瘤——这是对大多数其他纳米载体平台的显着改进。先前对已发表研究的分析发现，平均只有0.7%的纳米颗粒剂量达到了目标。与仅含有化学药物FuOXP的纳米颗粒相比，具有双重作用的纳米颗粒显着减少了免疫抑制PS向细胞表面的迁移。

接下来，研究人员在结肠癌和胰腺癌小鼠模型中测试了他们的平台。与接受安慰剂或FuOXP剂量的动物相比，用含有FuOXP和siRNA的纳米粒子治疗的动物具有更好的肿瘤微环境，具有更多的抗癌T细胞和更少的免疫抑制调节T细胞。“siXkr8和FuOXP的共同递送导致肿瘤免疫微环境的显着改善和增强的抗肿瘤活性，”该团队进一步指出。结果，与仅接受一种疗法的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP纳米粒子的小鼠肿瘤大小显着减小。

研究人员总结道：“靶向Xkr8与化疗相结合可能代表一种用于治疗各种类型癌症的新型有效免疫化疗。”“除了增强两种类型的治疗药物对肿瘤的递送外，这种策略还具有选择性地将siXkr8递送至暴露于化疗药物的肿瘤细胞的优势。因此，我们的联合递送方法在拮抗联合递送化疗药物原位诱导的Xkr8mRNA方面特别有效。”

据李说，该研究还指出了将FuOXP-siRNA纳米颗粒与另一种称为检查点抑制剂的免疫疗法相结合的潜力。PD-1等免疫检查点就像免疫系统的刹车，但检查点抑制剂可以解除刹车并帮助免疫细胞对抗癌症。

研究人员发现，含有或不含有siRNA的FuOXP纳米颗粒都会增加PD-1的表达。但是，当他们添加PD-1抑制剂药物时，联合疗法显着改善了小鼠胰腺癌模型Panc02的肿瘤生长和存活率。“在Panc02模型中，带有或不带有siXkr8共同加载的FuOXPNPs也引起CD8+T细胞中PD-1表达的显着上调，表明与抗PD-1抗体联合治疗的潜力，”研究人员报告说。“事实上，FuOXP/siXkr8NPs与抗PD-1的组合导致治疗效果的显着提高，这从相对晚期肿瘤模型中肿瘤生长的显着抑制和生存时间的延长中可以明显看出。”

鉴于他们的目标是将他们的新疗法转化为临床，该团队现在正在寻求通过额外的实验来验证他们的发现，并进一步评估潜在的副作用。

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