使用免疫疗法和实验药物组合几乎消除了小鼠的转移性结直肠癌

威尔康奈尔医学研究人员的一项临床前研究表明，一种实验性抗癌疗法如何有望成为治疗侵袭性、扩散性结直肠癌的潜在疗法。研究人员由MariaDiaz-Meco博士和JorgeMoscat博士领导，他们都是HomerT.HirstIII威尔康奈尔医学院肿瘤学病理学教授，他们表明，一种叫做乙酰透明质酸的分子的积累是关键的一步形成间充质结直肠癌(mCRC)肿瘤，并展示了使用靶向并分解透明质酸的实验性聚乙二醇化透明质酸酶疗法(PEGPH20)治疗如何缩小小鼠的mCRC样肿瘤。

“我们已经阐明了驱动这种侵袭性结直肠癌的关键机制之一，我们正在为目前几乎没有选择的患者提出一种潜在的治疗方法，”病理学系细胞和癌症病理学副主席莫斯卡特说。和实验室医学以及威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华迈耶癌症中心的成员。“我们的发现对于预防这种类型的结直肠癌也具有重要意义，”迈耶癌症中心成员Diaz-Meco补充道。

科学家们在一篇题为“由上皮aPKC缺陷驱动的透明质酸重塑微环境并在间充质结直肠癌中造成治疗脆弱性”的论文中报告了他们在CancerCell中的研究。

间充质结直肠癌约占所有结直肠癌的三分之一。靶向免疫疗法对这种形式的癌症无效，因为肿瘤内部的环境阻止了会杀死肿瘤细胞的免疫细胞。“尽管全身治疗有所改善，但转移性疾病的5年生存率仅为12-14%，令人沮丧，”作者写道。

该团队之前的一项研究表明，两种称为PKCz和PKCi的酶水平降低的患者更有可能发展为mCRC肿瘤并且预后更差。当小鼠体内编码这些酶的基因被关闭时，这些动物就会发展出mCRC样肿瘤。正如作者所指出的，“……我们最近报道了低水平的非典型蛋白激酶Cs(aPKCs;PKCζ和PKCλ/ι)是间充质CRC(mCRC)的起始和进展以及它们对ICB的耐药性的驱动因素”Moscat补充道，“这两种酶是守门人。当它们丢失时，它会立即启动肿瘤形成。”

该团队使用动物模型和肿瘤单细胞分析，包括共同第一作者AnxoMartinez-Ordoñez博士，病理学和实验室医学博士后助理，以及AngelesDuran博士，病理学研究助理教授和实验室医学表明，该过程的第一步是糖胺聚糖乙酰透明质酸的积累，它在肿瘤形成之前就开始了。乙酰透明质酸吸引称为成纤维细胞的结缔组织细胞。Moscat说，这些细胞会促进最具侵略性的肿瘤细胞的发展，并关闭免疫系统杀死肿瘤细胞的能力。

事实上，该团队指出，一些实验室正在研究针对肿瘤微环境(TME)细胞外基质的不同分子(例如胶原蛋白和透明质酸)而不是细胞成分的抗癌策略。“这种方法背后的基本原理是，减少据称保护肿瘤的细胞外基质屏障将导致更好地获得化学疗法和ICB[免疫检查点封锁]治疗。”

人结直肠癌染色

富含透明质酸的人结直肠癌的多重免疫荧光图像。高度侵袭性肿瘤细胞(绿松石色和品红色)对两种aPKC(黄色)均呈阴性。基质中的透明质酸沉积标记为绿色，细胞核标记为蓝色。[Moscat和Diaz-Meco实验室。]

研究人员的研究表明，使用透明质酸酶治疗患有mCRC样肿瘤的小鼠可以缩小动物的肿瘤，并允许免疫细胞攻击肿瘤细胞。将抗PD-L1和抗CTLA-4抗体免疫疗法与透明质酸酶相结合，实际上根除了已经扩散到小鼠肝脏的mCRC肿瘤。“我们证明，使用临床剂量的透明质酸酶进行体内HA降解会损害mCRC肿瘤发生和肝转移，并通过促进B和CD8+T细胞的募集(包括具有常驻记忆特征的一部分)和阻断免疫抑制来实现免疫检查点阻断治疗。”

结果特别令人兴奋，因为肝转移在mCRC患者中很常见并且治疗起来具有挑战性，Diaz-Meco解释并补充说，“透明质酸酶使肿瘤对免疫疗法敏感。”该团队还确定了可能有助于确定哪些mCRC患者将从透明质酸酶治疗中受益的生物标志物。“在两个mCRC小鼠模型中提供的证据表明，低aPKC/HA阳性mCRC患者将受益于基于PEGPH20的治疗，”他们写道。

研究人员正在与临床合作伙伴合作，以启动透明质酸酶作为mCRC治疗方法的人体试验。透明质酸酶作为胰腺癌(胰腺导管腺癌;PDAC)的潜在治疗方法的先前临床评估已证明该药物安全且副作用可控，但并未发现它对胰腺癌有效。Diaz-Meco表示，预计mCRC患者的反应会更好，因为与胰腺癌不同，这些肿瘤具有免疫细胞——虽然被排除在肿瘤核心之外——但存在于其外围并准备被激活。

“与mCRC的积极影响相比，PEGPH20单一疗法在PDAC中缺乏效果的差异发现的一个潜在解释可能在于这两种类型肿瘤的TME之间的差异，”该团队推断。“因此，已知PDAC肿瘤是免疫缺失的，其特征是肿瘤的实质或间质中缺乏T细胞……相比之下，aPKCCRC肿瘤是免疫排斥的，因此其特征是存在大量的免疫细胞不会穿透这些肿瘤的实质，而是保留在肿瘤上皮周围的基质中。”

此外，该团队计划在mCRC患者中测试的剂量与临床前研究中使用的剂量相同。Moscat解释说，胰腺癌的临床前研究使用了更高剂量的药物，这对于人体PDAC试验是不可行的。“……需要强调的是，PDAC临床试验中使用的PEGPH20剂量比PDAC临床前模型中使用的剂量低约400倍，这表明要在PDAC患者中实现临床反应，需要更高剂量的透明质酸酶，由于毒性，这将是不可行的，”该团队继续说道。“形成鲜明对比的是，我们在此表明​​mCRC对PEGPH20的临床剂量(0.0375mg/kg)完全敏感，这强烈表明PDAC可能不是用PEGPH20治疗的正确肿瘤类型，

研究人员正在同时寻找防止mCRC发生或传播的方法。他们希望了解在癌症发生之前保护酶是如何丢失的，以及他们是否可以找到阻止乙酰透明质酸产生以预防癌症或其扩散的治疗方法。此类治疗可能对结直肠癌高风险患者特别有益，例如患有溃疡性结肠炎或炎症性肠病的患者。“如果你能通过去除乙酰透明质酸来阻止这一过程，你就可以防止肿瘤形成或扩散到肝脏，从而使其更容易治疗，”莫斯卡特建议道。

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