免疫疗法组合重新编程TIME治疗小鼠胰腺癌

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员表示，他们已经证明了一种针对T细胞和骨髓抑制细胞(MSC)检查点的新型免疫疗法组合如何成功地重新编程肿瘤免疫微环境(TIME)，并在临床前阶段显着改善抗肿瘤反应胰腺癌模型。

该团队在小鼠和人类胰腺癌中使用全面的免疫分析来系统地识别免疫治疗耐药机制并研究潜在的治疗靶点。他们发现，中和TIME的几种不同免疫抑制机制可显着提高实验室模型的存活率，这为胰腺癌提供了一种潜在的治疗选择，胰腺癌是一种致命的、众所周知的反应迟钝的癌症。

“这种三联疗法在我们的模型中产生了前所未有的疗效，”通讯作者、癌症生物学教授RonaldDePinho医学博士说。“普遍的观点是胰腺癌不受免疫疗法的影响，但这项临床前研究表明它可能容易受到正确的联合疗法的影响。此外，这些靶标在人类胰腺癌标本中的存在增加了一种令人兴奋的可能性，即这种治疗组合有朝一日可以帮助我们的患者。”

DePinho及其同事在NatureCancer上的一篇题为“靶向T细胞检查点41BB和LAG3以及骨髓细胞CXCR1/CXCR2导致胰腺癌产生抗肿瘤免疫和持久反应的论文中报告了他们的研究。”在他们的论文中，该团队指出，“我们的发现为这种致命疾病提供了一个可检验的假设。”

胰腺癌是美国癌症死亡的主要原因之一，部分原因是80%的病例被诊断为晚期。胰腺癌也被认为是“非免疫原性”的，这意味着它对常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂疗法(ICT)没有反应。虽然这部分是由于TIME中的免疫抑制条件，但这种耐药性背后的机制尚不完全清楚。然而，研究人员写道，“Seve临床前和早期临床试验已显示免疫疗法组合的“活动信号”，鼓励进一步研究。人们很容易推测，针对非冗余免疫抵抗机制的合理组合治疗可能会提高ICT在PDAC中的疗效。”

对于他们报告的研究，该团队使用高维免疫分析和单细胞RNA测序来研究TIME如何受到各种免疫疗法的影响。他们确定了特异性免疫检查点蛋白41BB和LAG，它们在衰竭的T细胞中高度表达。

通过测试针对这些检查点的抗体，研究人员发现，与使用每种抗体治疗的动物相比，使用41BB激动剂和LAG3拮抗剂联合治疗的模型表现出更慢的肿瘤进展、更高水平的抗肿瘤免疫指标和显着提高的存活率单独或与其他c检查点抑制剂一起使用。值得注意的是，这些临床前研究忠实地反映了抗PD1或抗CTLA-4疗法缺乏疗效的人类数据。

由于双重治疗组合并没有完全消除已建立的肿瘤，研究人员还检查了重新编程TIME以进一步使肿瘤对免疫疗法敏感的努力。在基线时，TIME包含大量表达CXCR2的髓源性抑制细胞(MDSC)，CXCR2是一种与募集免疫抑制细胞相关的蛋白质。单独抑制CXCR2可减少MDSC迁移并阻止肿瘤生长，但不能治愈。这促使研究人员考虑以41BB、LAG3和CXCR2为目标的组合。

正是这种三重组合导致了90%的临床前模型的肿瘤完全消退并提高了总体存活率。在更严格的实验室模型中发展出多个自发产生的肿瘤由于治疗耐药性更高，该组合在超过20%的病例中实现了肿瘤完全消退。“与抗PD-1和抗CTLA4相比，激动剂41BB和拮抗剂LAG3治疗将TIME重新编程为抗肿瘤免疫，增加具有抗肿瘤作用的T细胞亚群，增加T细胞克隆性和多样化，减少免疫抑制性骨髓细胞和增加抗原呈递并降低了剩余骨髓细胞的免疫抑制能力，”作者评论道。“在中性粒细胞/粒细胞MDSCs上添加靶向CXCR1/2的疗法表明，有效的免疫治疗在PDAC中是可能的，但需要中和不同的免疫抑制机制。”

研究人员还证实，这两个治疗靶点存在于人类胰腺癌样本中。“……我们发现81%的PDAC患者有表达41BB的T细胞，而93%的PDAC患者有表达LAG3的T细胞，这表明这些目标可能与相当一部分PDAC患者相关，”他们写了。“在这种情况下，值得注意的是，大多数正在进行的PDAC免疫治疗试验都采用PD-1和/或CTLA4作为ICT骨干，包括将ICT与CXCR2拮抗剂相结合的试验。”

德皮尼奥补充道。“这些结果令人鼓舞，尤其是考虑到胰腺癌缺乏有效的免疫疗法。通过针对阻碍免疫反应的多种协同机制，我们可以为T细胞提供攻击这些肿瘤的战斗机会。当然，我们仍然需要了解这种组合如何在临床上转化为安全有效的治疗方案，我们邀请其他研究人员以这些结果为基础。我们乐观地认为，胰腺癌以及其他非免疫原性癌症最终会变得容易受到联合免疫疗法的影响。”

作者指出，这些特定的免疫治疗药物目前正在作为单一疗法进行临床试验，这表明有可能将这种三联疗法快速转化为临床研究。尽管如此，他们承认，“与所有临床前模型系统和人类生物样本相关性一样，需要进行前瞻性临床试验来证实这项工作产生的假设。”

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