骨关节炎与ECM硬度长寿基因抑制有关

美国和日本的研究人员发现了一种新机制，将与年龄相关的软骨组织硬化与抑制与长寿相关的关键蛋白质以及与年龄相关的膝骨关节炎(KOA)的发展联系起来。研究结果表明，细胞外基质(ECM)(一种围绕和支撑身体组织的蛋白质和其他分子网络)的硬化增加导致膝盖中称为Klotho(α-Klotho)的“长寿蛋白”减少软骨，由表观遗传变化引起。Klotho的这种减少导致健康软骨中的软骨细胞损伤。

细胞外基质的硬化是软骨老化的一个决定性特征，研究结果提供了对导致关节退化和骨关节炎的机制的新见解，证明了Klotho的作用，并提供了潜在的新潜在治疗目标以恢复软骨健康。研究人员指出，他们的结果可能会为理解衰老引起的表观遗传因素对全身其他组织造成的损害提供新的见解。结果还可能指向未来的治疗策略。

“这项研究增强了我们对为什么骨关节炎首先发生的机制的理解，它为开发预防这些变化的治疗方法铺平了道路，”大西洋宪章肌肉骨骼发现中心的首任主任、MPT博士FabrisiaAmbrosio说。Spaulding康复网络SchoenAdams研究所的恢复，以及哈佛医学院物理医学和康复学院的成员。“这种疗法很重要，因为目前还没有针对骨关节炎的疾病缓解疗法;我们现在能做的最好的事情就是尽量减少疼痛和残疾。由于基质硬化是全身老化组织的一个特征，我们预计这些发现也可能对老化研究领域的软骨修复产生影响。”

Ambrosio、匹兹堡大学的同事、日本科学促进会及其合作者在一篇题为“年龄相关基质硬化表观遗传调节α-Klotho表达并损害软骨细胞”的论文中报告了他们在NatureCommunications上的工作integrity，”他们总结道，“这些发现可能对衰老研究领域产生广泛的影响，甚至超越软骨。”

当关节中的软骨变硬并开始分解时，就会发生骨关节炎，这会损害下面的骨骼，导致疼痛、肿胀和僵硬感。骨关节炎是最常见的关节炎形式，在美国影响了大约3250万人。预计随着人口老龄化和肥胖趋势的增加，死亡率会上升。骨关节炎会严重影响一个人执行日常工作的能力，大约一半患有这种疾病的成年人处于工作年龄，因此它会影响他们的谋生能力。

目前没有治疗方法可以逆转软骨硬化和由此产生的损伤。虽然运动、减肥、物理治疗、药物治疗、注射和关节置换手术等治疗旨在减轻疼痛和改善活动能力，但对于这种损伤的分子原因以及如何治疗它仍有很多未知。这些未知数与膝骨关节炎尤其相关，没有任何单一事件会导致软骨损伤，最大的预测风险因素是衰老。“细胞外基质硬化是软骨老化的典型特征，是膝骨关节炎的主要原因，”作者写道.“然而，人们对与年龄相关的生物物理改变的下游分子和细胞后果知之甚少……尽管我们已经知道软骨愈合能力差已有250多年，

越来越多的研究人员试图更好地了解表观遗传学的作用，或者随着人们年龄的增长行为和环境的变化如何改变基因的工作方式，可以影响整个身体的组织和疾病过程。

在他们报告的研究中，研究人员使用先进的质谱技术，根据性别绘制了KOA小鼠一生中结构和蛋白质变化的轨迹。然后，他们将他们的发现与目前对人类膝骨关节炎的理解进行了比较。“我们接下来通过一系列遗传和药理学操作检查了KOA的机械驱动因素，”他们进一步解释道。

通过最新报道的工作，研究人员发现Klotho大量参与了导致骨关节炎的分子过程。该研究是先前研究人员的延伸，表明klotho保护骨骼肌内的线粒体，并在受伤后的骨骼肌再生中发挥关键作用。随着人们年龄的增长，他们的Klotho水平下降，因此它被称为长寿蛋白。

新的分析表明，当膝关节软骨组织变硬时，编码Klotho的基因就会受到抑制。该团队在负责软骨形成的年轻和年老软骨细胞模型中验证了这一点，这些细胞被种植在旨在模拟年轻和年老组织硬度的环境中。由于Klotho的缺失，年轻的软骨细胞在坚硬的表面上看起来很老，但是当研究人员保护细胞免受环境中的僵硬影响时，他们观察到软骨细胞的健康状况有所改善。“我们发现增加的基质刚度会驱动Klotho启动子甲基化，下调Klotho基因表达，并在体外加速软骨细胞衰老，”他们写道。“相比之下，

“这些结果提供了一个令人信服的新范例，对于理解与年龄相关的组织硬化与衰老引起的骨关节炎风险之间的联系，该领域非常重要，”高级研究所助理教授HirotakaIijima博士说。名古屋大学医学研究科。作者进一步总结道：“总而言之，这些发现表明，与年龄相关的基质刚度变化会引发致病性机械传导信号级联反应，导致Klotho启动子的表观遗传抑制和软骨细胞健康受损。”

研究结果还显示，随着年龄的增长，雄性小鼠的骨关节炎发病率增加，而雌性小鼠则没有发病，软骨组织基本得以保存。这一意想不到的发现不同于在人类身上观察到的反应，绝经后女性比男性更容易患上严重的膝骨关节炎。这组作者说，这些发现值得进一步研究，Ambrosio的实验室正在进行一个项目，以在分子水平上检查更年期对膝骨关节炎的影响。

鉴于最新发现，研究人员计划研究是否有方法干预导致骨关节炎的疾病过程，例如通过阻断抑制Klotho的通路，即使面对僵硬的细胞外基质环境。他们希望他们的发现可以用于开发治疗骨关节炎和其他由衰老引起的疾病的方法。“总的来说，这些发现表明，预防或逆转与年龄相关的基质硬化以及由此产生的致病性机械传导信号可以作为一个有前途的治疗靶点，以减轻甚至逆转与年龄相关的KOA的发展，”该团队表示。

“我们有兴趣评估细胞外基质对Klotho和其他长寿因子的表观遗传调控是否有助于解释整个系统组织的功能衰退，”Ambrosio说。作者进一步指出：“虽然这项研究侧重于将软骨作为模型，但我们工作的一个主要概念创新是证明了与年龄相关的ECM刚度增加与α-Klotho的表观遗传抑制之间的新机制联系……我们预计这些研究可能对衰老研究领域产生更广泛的影响，甚至超越软骨。”

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