通过结合实验和GWAS数据确定AMD的遗传风险因素

由特拉维夫大学的一个团队领导的科学家们将基因调控位点图谱与疾病相关基因座结合起来，揭示了年龄相关性黄斑变性(AMD)的新遗传风险因素。这项由RanElkon博士和RuthAshery-Padan博士领导的工作为成人视力障碍的这一关键原因背后的因素增加了新的见解。Ashery-Padan评论说：“这些发现揭示了一个由LHX2和OTX2组成的调节模块，它控制视网膜色素上皮细胞的发育和维持，视网膜色素上皮细胞是视觉功能的重要组织。”研究人员在一篇题为“LHX2-OTX2转录调节模块控制视网膜色素上皮分化，并构成年龄相关性黄斑变性遗传风险的基础。”

作者评论说，AMD是老年人不可逆视力损害的主要原因，在西方国家约占法定失明的50%。对AMD的易感性与遗传成分和环境因素的结合有关。“几项全基因组关联研究(GWAS)已应用于AMD，结果确定了大约50个与这种疾病的风险增加显着相关的位点，”科学家们指出。这些与AMD相关的位点包含1,000多个候选风险单核苷酸多态性(SNP)。然而，该团队继续说道，“对于这些AMD位点中的大多数，致病变异、它们的作用方式以及受影响的靶基因都是未知的。”

AMD是由视网膜色素上皮(RPE)功能障碍引起的，RPE是夹在接收光的光感受器和滋养视网膜的脉络膜毛细血管之间的一层组织。“在AMD中，RPE功能障碍导致RPE基底膜上沉积物的逐渐积累，称为玻璃膜疣，最终导致缺氧和脉络膜新生血管形成和/或RPE和感光细胞的逐渐丧失，”科学家解释说。由于RPE在AMD中的核心重要性，作者开始探索一种转录因子——一种调节特定基因的蛋白质——称为LHX2，根据团队对小鼠突变体的分析，它是RPE发展的核心。敲低源自人类干细胞的RPE中的LHX2活性，他们发现大多数受影响的基因都被下调，

该团队的研究表明，一个名为OTX2的受影响基因与LHX2合作，调节RPE中的许多基因。通过绘制OTX2和LHX2可以结合的基因组位点，他们发现68%的LHX2结合位点也被OTX2结合(总共864个位点)，这表明它们可能共同促进一大群参与RPE发育和功能的基因。“OTX2和LHX2在许多基因组位点上的普遍共同存在表明它们合作以确保组织特异性靶基因的激活，”作者指出。“LHX2和OTX2在发育中的神经结构中广泛表达，它们在其中发挥阶段和组织特异性作用。”

寻找可能导致疾病的基因的常用方法是进行全基因组关联研究，该研究可识别与疾病同时发生的SNP。之前已经针对AMD进行了许多此类研究。然而，GWAS本身无法揭示因果机制。在这里，作者将他们的LHX2/OTX2结合数据与GWAS数据进行了比较，以便了解影响转录因子结合并因此可能导致疾病的变异。

一个这样的结合位点位于一个名为TRPM1的基因的启动子区域内，该基因之前与AMD相关联，并发现该位点的序列变异改变了LHX2的结合强度;所谓的C版本比T版本更强烈地结合它，并且当C等位基因而不是T等位基因存在时，TRPM1基因的活性更高。

集体研究结果表明，先前已知的GWAS中鉴定的变体导致AMD风险增加是由于LHX2转录因子与TRPM1基因启动子的结合减少，从而导致该基因的活性降低。该基因编码一个膜离子通道，之前的研究表明该基因的突变也会导致视力障碍。“通过功能和基因组分析，我们发现LHX2在上游发挥作用，并与OTX2一起在共享基因组区域(cistrome)上调节靶基因。通过这个前馈调节模块LHX2-OTX2控制RPE转录程序，”该团队评论道。“......通过将已识别的LHX2-OTX2顺式调控图与来自人类RPE的已发布eQTL和ATAC-seq数据相交，

他们表示，他们的研究“举例说明了组织特异性转录调节因子、它们在基因组中的结合位点及其下游基因调控网络的描述如何能够提供对复杂疾病病理学的见解。”

Ashery-Padan补充说：“基因组分析进一步将受两种发育因素限制的基因组区域与常见的多因素致盲病AMD的遗传学联系起来。”

作者进一步总结道，“总而言之，报告的LHX2和OTX2cistrome、已识别的下游基因和相互作用的辅因子揭示了RPE转录模块，并揭示了多因素常见致盲病AMD中的因果调节风险SNP。”

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