多组学方法改进了罕见病甲基丙二酸尿症的诊断

基因组方法，特别是全外显子组和全基因组测序，一直是诊断罕见遗传病的核心。例如，诊断先天性代谢错误(IEM)疾病甲基丙二酸尿症(MMA)在很大程度上依赖于基因组突变的检测。

然而，目前的方法是有限的。MMA可由大约20个基因的缺陷引起。基于DNA的方法导致重复的正确诊断实例被忽视，之前的努力报告说，只有三分之一到二分之一的病例可以通过这种方式得到正确诊断。

“原因是每个人，即使是健康的人，都有许多自然发生的基因突变，这些突变对人类健康没有明显影响，因此很难找到一两个真正导致疾病的基因突变，”该研究所教授BerndWollscheid博士说。苏黎世联邦理工学院健康科学与技术系。

MMA是一种无法治愈的代谢紊乱，影响大约九万分之一的新生儿。患者无法代谢甲基丙二酰辅酶A，导致体内甲基丙二酸积累。其结果是过度疲劳、呕吐、脱水、肌张力弱、酸碱失衡，并且在一些患者中，氨含量高。虽然医生可以提供一定程度的帮助，但患者可能会出现生长迟缓、肾衰竭和严重的神经功能障碍。受影响的儿童和青少年经常使用轮椅，并不总能活到成年。

现在，一组研究人员采用多层组学分析方法来诊断MMA，并将其与MMA患者的生化和临床特征相结合。结果是对210例(84%)病例中的177例进行了分子诊断。

苏黎世大学儿童医院是全球领先的MMA诊断和治疗中心之一。来自世界各地的患者样本被送往苏黎世进行诊断。在这个大型跨学科项目中，科学家们详细研究了210个活检组织，将多层次的组学方法与临床发现相结合。

新的诊断策略正确诊断了84%的检查患者，其中大多数(148)显示甲基丙二酰辅酶A变位酶(MMUT)的致病变异。

“展望未来，我们的新方法将大大增加患者获得正确诊断的机会，”医学博士、博士、前苏黎世大学儿童医院小儿代谢医学医师、现为博士后研究员的PatrickForny说。在圣路易斯华盛顿大学医学院。“这将允许在更早的阶段提供正确的治疗。”

最后，多组学数据揭示了三羧酸循环的失调——通过半合子Mmut小鼠模型的多器官代谢组学进一步探索了这一发现。其他实验发现，用二甲基酮戊二酸治疗可恢复三羧酸循环——表明补充谷氨酰胺可作为MMA的潜在治疗方法。

未来的研究将表明这种方法是否会在动物模型中产生相同的效果，并可能为患者提供可行的治疗方法。此外，研究人员启动了一个名为SwissPedHealth的新国家跨学科和机构间项目，该项目由PHRT和瑞士个性化健康网络(SPHN)共同资助，以进一步提高诊断效率并将多组学方法扩展到其他遗传疾病。

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