基于对着丝粒结构的新见解癌症研究得到推动

大阪大学的研究人员表示，他们已经使用低温电子显微镜(cryo-EM)阐明了鸡细胞着丝粒区域的结构。该团队在“Thecryo-EMstructureoftheCENP-AnucleosomeincomplexwithggKNL2”TheEMBOJournal上发表了他们的研究。

据科学家称，他们的工作成果可能对提高细胞分裂和生长的知识具有无可估量的价值，他们补充说，参与细胞分裂和着丝粒的蛋白质是抗癌药物的靶点。因此，这项研究也可能有助于设计治疗癌症等疾病的新药。

“含有着丝粒特异性组蛋白H3变体CENP-A的着丝粒蛋白A(CENP-A)核小体代表指定着丝粒位置的表观遗传标记。Mis18复合体是通过CENP-A伴侣、Holliday连接识别蛋白(HJURP)在着丝粒染色质上沉积新CENP-A的许可因素。ChickenKINETOCHORENULL2(KNL2)(ggKNL2)，一种Mis18复合物成分，具有类似CENP-C的基序，我们之前的研究表明ggKNL2直接与CENP-A核小体结合，将HJURP/CENP-A募集到着丝粒，”调查人员写道。

“然而，ggKNL2识别CENP-A核小体的分子基础仍不清楚。在这里，我们展示了鸡CENP-A核小体与含有CENP-C样基序的ggKNL2片段复合的冷冻电镜结构。鸡KNL2使用CENP-C样基序及其下游区域区分核小体中的CENP-A和组蛋白H3。CENP-A的C端尾巴和RG环同时被识别为CENP-A特征。

“因此，CENP-A核小体-ggKNL2相互作用对于KNL2功能至关重要。此外，我们的结构、生化和细胞生物学数据表明，ggKNL2在鸡细胞周期进程中改变了其在着丝粒的结合伴侣。”

Cryo-EM技术证明至关重要

Cryo-EM快速冷冻样品以保存和稳定它们，然后使用与电子的碰撞对它们进行成像以揭示它们的结构。在着丝粒区域形成蛋白质复合体(着丝粒)，这对于细胞正确分裂至关重要。研究人员能够使用冷冻电镜分析在原子水平上阐明着丝粒的结构变化。

研究小组表明，在有丝分裂过程中，CENP-C蛋白结合CENP-A并充当其他着丝粒蛋白的支架。然而，在间期，另一种蛋白质(KNL2)改为与着丝粒结合。

“KNL2包含类似CENP-C的基序，是Mis18复合体的一个组成部分，是新CENP-A沉积的许可因素，”该研究的主要作者、博士生HonghuiJiang和药学博士MarikoAriyoshi解释说。

该团队进一步透露，KNL2和着丝粒之间的这种相互作用是间期CENP-A新沉积所必需的，这反过来又有助于维持着丝粒的正确位置。

“我们还表明CENP-C在有丝分裂期间被磷酸化，并且磷酸化的CENP-C将KNL2从KNL2-CENP-A复合物中排除，”资深作者TatsuoFukagawa博士指出，他认为KNL2通过间期与CENP-A结合，维持着丝粒的位置，直到细胞达到有丝分裂时磷酸盐分子与CENP-C结合。然后，CENP-C优先与CENP-A结合，从而形成细胞分裂的着丝粒。

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