分裂过程中染色质重塑复合物书签细胞身份

当细胞分裂时，它会保留有关如何生长的信息以及有关将成为哪种细胞的说明。圣裘德儿童研究医院的科学家们对这些过程的工作原理有了新的认识，揭示了SWI/SNF染色质重塑复合物以前未被重视的作用。该研究于5月24日发表在《自然》杂志上。

当细胞经历分化时，干细胞(最早发育的细胞)会发生变化，将它们转化为不同类型的细胞，通常是具有更特殊功能的细胞(例如皮肤或肌肉细胞)。当细胞分裂时，它们必须保留当前分化状态的“记忆”，以将正确的身份转移给子细胞。

染色质是细胞内紧密压缩的DNA和蛋白质复合物。染色质必须展开才能在严密调控的过程中打开和关闭基因。SWI/SNF复合物通过改变染色质结构来调节基因表达，从而在分化过程中控制细胞的身份。然而，尚不清楚SWI/SNF复合物是否有助于细胞分裂过程中细胞身份的记忆。

癌症通常携带影响SWI/SNF染色质重塑复合体的突变。一个例子是核心亚基SMARCB1的丢失。其他研究也将复杂的突变与神经发育障碍联系起来。在这项研究中，St.Jude的科学家们发现了SWI/SNF的亚基如何在有丝分裂期间充当“书签”以在分裂期间保护细胞身份。这项工作指出了SWI/SNF核心亚基SMARCE1和SMARCB1的重要性及其在该过程中的作用。

“这项工作提供了对有丝分裂记忆的新组成部分的理解，并提供了线索，说明为什么这种SWI/SNF复合亚基的突变会破坏细胞通常应该做什么的记忆，并使其进入癌变状态”资深作者CharlesWMRoberts医学博士、博士、执行副总裁兼St.Jude综合癌症中心主任说。

SWI/SNF亚基帮助细胞“记住”

以前，研究人员认为SWI/SNF复合物的酶促活性亚基在有丝分裂中不与DNA结合，因此科学家们假设SWI/SNF复合物在有丝分裂过程中没有作用。在启动这项研究时，罗伯茨想知道，“如果这种复合体的一部分发生突变，癌细胞怎么能记住是有丝分裂另一侧出现的癌细胞?维持癌细胞的记忆机制是什么?”

令人惊讶的是，Roberts的团队发现SWI/SNF复合物的两个单独亚基，而不是复合物的其余部分，与有丝分裂DNA结合。然后他们表明，有丝分裂后结合基因的适当重新激活需要SMARCE1和SMARCB1的结合。

在有丝分裂过程中移除SMARCE1的进一步实验发现，SMARCE1的丢失会破坏基因表达，削弱其他一些“书签”与其目标结合的能力，并导致异常的神经分化。这些发现表明SMARCE1起着有丝分裂标记作用，并且对于在有丝分裂期间保留适当的分化程序至关重要。

“在正常细胞中，SMARCB1会在有丝分裂中结合，为细胞分裂后应该开启的基因添加书签，”罗伯茨说。“但SMARCB1在几乎所有侵袭年幼儿童的高致死性癌症病例中都被删除，这种癌症称为横纹肌样瘤。因此，细胞身份基因无法在细胞分裂后立即开启。这可能是使细胞能够存活下来的关键组成部分。处于癌变状态，因为它们无法激活通常帮助它们分化的基因。”

儿童癌症以外的影响

之前的研究表明，SWI/SNF亚基异常存在于大约20%的所有癌症中。此外，研究已经确定了几种类型的神经发育疾病中的SWI/SNF亚基突变。

“历史表明，在婴儿和蹒跚学步的幼儿中，在最早发病的癌症中发生突变的基因，对于癌症的更广泛原理来说，往往有点像‘煤矿里的金丝雀’。”罗伯茨说。“事实上，虽然最初将SWI/SNF复合物与癌症联系起来的是对幼儿横纹肌样瘤的研究，但我们现在知道，编码SWI/SNF复合物亚基的基因在20%的癌症中发生了突变。研究横纹肌样瘤，因此，不仅提供了对幼儿这些通常致命的癌症的深入了解，而且还提供了有关许多类型癌症的信息。”

罗伯茨补充说：“成人癌症中有许多基因发生突变，而且很难弄清任何一种异常的作用，而在这里我们发现的癌症仅由一种突变驱动。”“这是一个很好的模型来了解这些过程是如何工作的，然后也开始在成人癌症中利用这种理解。”

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