与年龄相关性黄斑变性有关的极其罕见的遗传变异

国家眼科研究所(NEI)研究人员的一项研究发现了两种罕见的基因变异，它们可能指向驱动年龄相关性黄斑变性(AMD)的一般机制之一，这是老年人视力丧失的常见原因。通过对AMD家族的研究确定的变体会产生畸形蛋白质，这些蛋白质会改变末端补体膜攻击复合体(MAC)的稳定性，这可能会在视网膜中引发慢性炎症反应。据iScience报道，研究结果表明MAC是减缓或预防AMD发展的潜在治疗靶点。

“虽然我们知道许多影响AMD风险的遗传变异，但只有少数直接指出可能导致AMD的蛋白质改变，”NEI神经生物学、神经退化和修复实验室主任、该研究的主要作者AnandSwaroop博士说。新的研究。“通过观察具有与疾病密切相关的超罕见变异的大家族，我们发现两种蛋白质可能直接成为受影响患者AMD病理学背后的驱动力。这些蛋白质可能成为未来药物的靶点。”Swaroop与俄勒冈健康科学大学(OHSU)的AMD临床医生、医学博士MichaelKlein及其同事在一篇题为“年龄相关性黄斑变性家族中超罕见补体因子8编码变异”的论文中报告了他们的发现。”

作者写道，年龄相关性黄斑变性是一种迟发性神经退行性疾病，是老年人视力受损的主要原因，约占法定失明的6-9%。“高龄、环境因素、生活方式和遗传易感性对疾病病理有显着影响……”。虽然有许多已知的基因变异会增加或降低个体患AMD的风险，但这些基因变化中的每一种对AMD的贡献都很小。“全基因组关联研究在34个基因位点发现了52个独立的常见和罕见变异，这些变异会影响对年龄相关性黄斑变性(AMD)的易感性，”该团队继续说道。这些变体有助于解释一半以上的AMD遗传性，补体系统代表潜在的主要贡献者，除了慢性炎症和细胞外基质的破坏。然而，作者继续说道，“AMD进展的病理生理机制仍不清楚，这阻碍了有效的诊断和疗法的开发。”虽然目前有一些治疗方法可以减缓患有湿型AMD，大多数患者无法治疗，也无法治愈该病。

为了发现与AMD直接相关的遗传变异和蛋白质，Swaroop、Klein及其同事收集了数百名患者以及有大量AMD患者的家庭的临床信息。研究人员进行了全外显子组测序，以识别携带非常罕见的AMD致病变异的家族，其中基因变异的影响非常强，并且变异直接影响蛋白质结构和功能。这种类型的罕见变异可以揭示疾病的根本原因。

Swaroop、Klein及其同事发现，在四个家族中，AMD患者的两个基因之一发生突变，即补体因子8A(C8A)和8B(C8B)，它们编码C8-alpha和C8-beta蛋白，它们是组分补体膜攻击复合体的一端。研究小组发现，四个AMD家族的变异都影响了C8蛋白相互粘附的能力，这可能会改变MAC在眼睛视网膜中的行为。“已鉴定的C8变体在体外影响C8三链体蛋白质之间的局部相互作用，表明它们对MAC稳定性的影响，”作者写道。

MAC形成一个圆形孔，一端被C8蛋白封闭;MAC孔允许离子流过细胞外膜。这个孔是“补体级联”的最后一步，补体级联是免疫系统的一部分，可帮助身体抵御病原体。尽管科学家最初认为MAC的唯一功能是插入细菌细胞膜并杀死病原体，但最近的证据表明MAC在调节视网膜等组织的炎症过程中起着复杂的作用。“……多项研究表明MAC失调会导致炎症小体激活……这些研究连同我们的数据表明AMD、MAC和炎症小体之间存在复杂的相互作用。

来自NEI年龄相关性眼病研究的遗传数据表明，C8蛋白以及其他补体级联中更高级别的蛋白质在AMD中发挥作用。因为MAC是补体级联的最后一步，影响任何补体蛋白的变异可能会向下汇集以改变MAC功能。研究人员认为，视网膜中稳定的MAC过多或过少都可能导致破坏性炎症，进而推动AMD进展。“我们的结果表明，MAC，而不是补体途径的早期步骤，是设计AMD治疗的更有效目标，”他们说。

“鉴于MAC是免疫系统补体途径的末端，并且由于这些罕见变异与疾病之间存在如此密切的联系，我们认为针对它可能是控制AMD的更有效策略，”Swaroop说。“使用小分子药物，我们或许能够控制MAC驱动炎症的强度，并从那里减缓AMD的进展。”尽管如此，作者承认他们的研究存在一些局限性，但得出结论：“因此，可以将终末MAC作为治疗与年龄相关疾病(例如AMD)的目标，其中“炎症”可能是病理学的一个因素。”

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