FDA批准的阿尔茨海默氏症药物lecanemab可以防止自由漂浮的淀粉样蛋白β原纤维损害大脑

研究人员首次描述了与阿尔茨海默病(AD)进展相关的一种特殊类型的淀粉样蛋白β斑块蛋白的结构。在5月10日发表在《神经元》杂志上的一份报告中，科学家们表明，β淀粉样蛋白的小聚集体可以漂浮在脑组织液中，到达许多大脑区域并破坏局部神经元功能。该研究还提供证据表明，新批准的AD治疗可以中和这些小的、可扩散的聚集体。

作为痴呆症的病因，AD影响着全世界超过5000万人。先前的研究发现，AD患者的大脑中会异常积聚一种天然存在的物质——β淀粉样蛋白，这种物质会破坏神经传递。目前，还没有治愈这种疾病的方法。但近年来，科学家们已经开发出新的治疗方法，可以减轻记忆力减退等AD症状。

“这篇论文是及时的，因为在人类历史上，我们第一次拥有了一种药物，可以真正治疗阿尔茨海默氏症患者，从而减缓他们的认知能力下降，”该论文的通讯作者、布莱根妇女医院的DennisSelkoe说。波士顿的医院。“直到最近几个月，我们才能够说出这些话。”

1月，美国食品和药物管理局批准了lecanemab，这是一种治疗AD的抗体疗法。在III期临床试验中，lecanemab减缓了早期AD患者的认知能力下降。科学家怀疑这种药物的积极作用可能与其结合和中和可溶性β淀粉样蛋白聚集体的能力有关，这种聚集体也称为原纤维或低聚物，它们是微小的、自由漂浮的β淀粉样蛋白团块。

这些小团块可以在大脑中形成，然后进一步聚集成大的淀粉样斑块。小聚集体也可以从已经存在的淀粉样蛋白斑块上脱落并扩散开来。

“但没有人真正能够用任何结构上的严谨性来定义lecanemab结合的‘原纤维’或‘寡聚体’是什么，”第一作者、布莱根妇女医院的神经学家安德鲁·斯特恩说。“我们的工作是在将它从人脑中分离出来后识别出这种结构。这很重要，因为患者和药物开发人员会想知道lecanemab究竟与什么结合。这能揭示它如何工作的一些特别之处吗?”

Stern、Selkoe和他们的团队通过将典型AD患者的死后脑组织浸泡在盐溶液中，然后高速旋转，成功分离出自由漂浮的β淀粉样蛋白聚集体。这些微小的淀粉样蛋白聚集体进入重要的大脑结构，如海马体，它在记忆中起着重要作用。他们与英国剑桥分子生物学实验室的同事合作，确定了这些微小聚集体的原子结构，直至单个原子。

“如果你不了解你的敌人，就很难打败他们，”Selkoe说。“这是一个非常好的巧合，我们所做的所有这些工作恰逢lecanemab广为人知和可用的时间。这项研究汇集了坏人的身份和可以消除坏人的东西。”

接下来，该团队计划观察这些微小的β淀粉样蛋白聚集体如何在活体动物大脑中传播，并研究免疫系统如何对这些有毒物质做出反应。最近的研究表明，大脑对淀粉样蛋白β的免疫系统反应是AD的关键组成部分。

“如果我们能够准确地弄清楚这些微小的、可扩散的原纤维是如何产生毒性的，那么也许下一种AD药物会更好，”斯特恩说。

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