类器官模型为罕见的儿童肝癌提供了新的科学见解

荷兰马克西玛公主小儿肿瘤中心和Hubrecht研究所的科学家揭示了对纤维板层癌(FLC)特征的新科学见解，这是一种罕见的儿童肝癌。他们的发现今天发表在《自然通讯》上，可能有助于在未来开发新的药物疗法。微型器官和“分子剪刀”系统CRISPR-Cas9，使研究人员能够更好地了解肿瘤生物学和不同DNA变化的生物学后果。它还揭示了一种FLC肿瘤类型的可能起源细胞。

纤维板层癌(FLC)是一种肝癌，主要影响青少年和年轻人。每年影响五百万分之一的人，纤维板层癌当然可以称为罕见病。存活率仍然很低。为了改变这一点，非常需要新的治疗形式。

新型人体器官模型

BenedettaArtegiani博士是PrincessMáxima儿科肿瘤中心的研究组组长，HubrechtInstitute的研究员DelilahHendriks共同领导了一项利用创新技术对纤维板层癌进行的新研究。这使研究人员能够更好地了解FLC中发现的不同突变的不同生物学后果，并研究肿瘤的生物学。需要这些新信息来了解肿瘤产生的原因，并确定可能的目标以更好地治疗该疾病。

在我们的研究中，我们使用了健康的人类肝脏类器官，即在实验室中培养的微型肝脏。我们开发了一系列类器官，它们都具有不同的DNA变化和突变，之前与FLC相关联。我们使用用作“分子剪刀”的DNA修饰技术CRISPR-Cas9改变了类器官的遗传背景。由于其稀有性，可供研究的肿瘤组织并不多。多亏了这项技术，我们才能够研究这种肿瘤类型。”

Artegiani和Hendriks通过使用CRISPR-Cas9修饰蛋白激酶A(PKA)构建了肝脏类器官模型。PKA是一种复杂的信号蛋白，能够打开或关闭其他蛋白质。这种“蛋白质开关”由不同的单元组成，每个单元由不同的基因编码。通过遗传改变改变不同单位的功能似乎对FLC的发生至关重要。

这些类器官含有所谓的突变融合基因DNAJB1-PRKACA。这种DNA变化在FLC肿瘤中很常见。Hendriks：“在类器官中重建这种突变时，我们发现它确实能够反映我们在FLC患者身上看到的肿瘤的多种特征。然而，这种单一突变对肝细胞的整体细胞和分子行为造成了相当轻微的影响。

当他们引入另一组DNA变化时，情况完全改变，这种变化也在FLC患者中发现。Artegiani：“第二个背景不仅包含PKA基因之一PRKAR2A的突变，而且还包含另一个名为BAP1的基因。在这种情况下，类器官呈现出侵袭性癌症的典型特征。这表明不同的遗传FLC背景导致不同程度的肿瘤侵袭性。其次，由BAP1和PRKAR2ADNA变化引起的转化效应大大增强，使细胞能够适应不同的环境。这可能解释了FLC肿瘤形成过程中细胞不受控制的生长。

研究人员得出结论，尽管PKA基因的突变至关重要，但它们可能不足以促进FLC的发展。Hendriks：“这些发现开启了寻找FLC肿瘤中与PKA突变一起发生的其他因素的可能性。这可能被潜在地用于未来可能的治疗这种形式的儿童癌症的方法。

揭示纤维板层癌的起源细胞

为了能够开发新疗法，了解癌症本身的生物学特性也很重要。第一步是了解癌症起源于哪种细胞类型：细胞源。了解特定基因缺陷在FLC启动和原始细胞中的重要性对于了解肿瘤以后的行为方式可能至关重要。

然而，在研究过程中，事实证明这对FLC来说特别困难。Artegiani：“主要原因是这些肿瘤具有肝细胞和导管细胞的特征，这是肝脏中最重要的两种细胞。我们的类器官表明，PRKAR2A和BAP1的合作将原本健康的肝细胞转化为导管细胞，并增加了癌症干细胞的特征。这种将一种细胞类型转化为另一种细胞类型的过程称为转分化。这是一个可能发生在各种肿瘤中的特别有趣的现象，并且使得细胞来源的鉴定特别困难。然而，通过使用我们的模型，我们能够发现肝细胞是可能的细胞来源。

下一步

总而言之，这项研究极大地促进了对FLC的理解，并为进一步研究如何更好地治疗这种罕见癌症类型铺平了道路。对遗传缺陷的见解可能会为患有这种疾病的儿童带来新的治疗方法。了解特定基因缺陷在FLC启动中的重要性在未来也可能有助于更好地了解肿瘤异质性和患者之间的反应。

本研究由纤维板层癌基金会(FCF)资助。

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