基础科学表明单个突变如何导致共济失调

在世界范围内，已知只有少数患者患有发作性共济失调6型，这是一种导致肌肉暂时失去控制的神经系统疾病。原因在于突变改​​变了蛋白质中的单个氨基酸，该蛋白质将神经递质谷氨酸转运穿过神经细胞膜。格罗宁根大学(荷兰)的研究人员阐明了突变是如何导致这些细胞发生故障的。他们的结果出现在NatureCommunications上。

共济失调患者会失去对肌肉的控制，这会影响他们的动作或说话方式。这种疾病的一种极为罕见的形式是发作性共济失调6型(EA6)，患者会出现共济失调发作。在世界范围内，只有十几名已知患者，其中包括荷兰的一个家庭。众所周知，EA6是由单一突变引起的，但这种突变如何产生如此巨大的影响至今仍是个谜。

“这种蛋白质将谷氨酸转运穿过神经细胞膜，”结构生物学家AlbertGuskov解释道。蛋白质插入细胞膜，突变将其中一个螺旋跨膜结构域中的脯氨酸氨基酸变成精氨酸。

“螺旋中的脯氨酸通常会导致扭结，”Guskov解释道。“如果脯氨酸变成精氨酸，我们预计这种扭结会消失。为了测试这一点，我们研究了突变蛋白质的结构。”

由于人类转运蛋白很难在实验室中研究，Guskov和他的同事使用了一种来自古细菌的类似蛋白质，这是一种古老的单细胞生物形式。“这种古细菌蛋白在整个进化过程中得到了很好的保护，我们从以前的工作中知道它是人类转运蛋白的一个很好的模型，即使它转运天冬氨酸而不是谷氨酸，”Guskov解释说。

通过对放置在脂质纳米圆盘中的正常和突变蛋白质进行冷冻电子显微镜检查，该团队能够将突变蛋白质的形状与正常蛋白质进行比较。在之前的研究中，该团队已经表明，部分蛋白质会在膜中上下移动，就像电梯一样。假设是突变会导致蛋白质中的跨膜扭结消失，这会改变蛋白质的形状并阻止电梯运动。

然而，事实并非如此。古斯托夫说，“令我们惊讶的是，扭结仍然存在。”然而，突变确实影响了蛋白质的功能。“与正常蛋白质相比，转运率降低了两倍。”此外，在天冬氨酸的运输过程中，蛋白质瞬时形成了一个阴离子通道。“而在突变的蛋白质中，离子传输高出三倍。”

不知何故，取代脯氨酸的精氨酸并没有改变转运蛋白的形状，但确实影响了它的功能。因此，研究人员进行了分子动力学模拟，显示了蛋白质氨基酸与其周围环境的所有相互作用。“我们注意到，精氨酸和膜脂之间形成了盐桥。”这种盐桥是分子之间的一种吸引力，似乎可以减慢蛋白质电梯部分的运动。

Gustov说，“如果这个电梯移动得更慢，它可以解释天冬氨酸运输的减少，但这也意味着瞬时离子通道保持开放的时间更长，从而使更多的阴离子能够通过。”在人类神经细胞中，这将导致神经递质谷氨酸的运输减少，并增加阴离子失衡。这些发现解释了这种突变如何导致共济失调。“两者都会对神经细胞的功能产生非常严重的后果。”

然而，没有简单的方法来补救突变的影响。Gustov说：“此外，这种转运蛋白存在于全身各处，因此任何影响它的药物都可能会产生严重的副作用。”此外，由于只有少数患者，没有一家制药公司会投资治疗。“虽然可能会有更多的病人，但由于它是一种偶发性疾病，症状可能很轻微，所以很多人可能没有意识到。他们只是习惯了一次不舒服几天，就像有人谁患有偏头痛。”

对于科学界来说，这些发现提出了许多有趣的问题。古斯托夫说：“这种蛋白质在整个进化史上都得到了很好的保护。那么为什么会出现这种短暂的阴离子通道，而且它是否对古细菌如此有益以至于它会随着时间的推移被带到我们自己的神经元中呢?这就是原因我们想了解。”

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