新的纳米粒子可以在肺部进行基因编辑

麻省理工学院和马萨诸塞大学医学院的工程师设计了一种新型纳米颗粒，可以将其输送到肺部，在那里它可以传递编码有用蛋白质的信使RNA。

研究人员说，随着进一步的发展，这些颗粒可以为囊性纤维化和其他肺部疾病提供可吸入的治疗方法。

麻省理工学院教授DanielAnderson表示：“这是首次向小鼠肺部高效递送RNA。我们希望它可以用于治疗或修复一系列遗传疾病，包括囊性纤维化。”化学工程专业和麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所(IMES)的成员。

在对小鼠的一项研究中，安德森和他的同事使用这些颗粒来传递编码CRISPR/Cas9基因编辑所需机制的mRNA。这可能为设计能够剪除和替换致病基因的治疗性纳米颗粒打开大门。

今天发表在《自然生物技术》上的这项研究的资深作者是安德森;麻省理工学院大卫·科赫研究所教授罗伯特·兰格;麻省大学医学院RNA治疗研究所副教授WenXue。BowenLi，前麻省理工学院博士后，现为多伦多大学助理教授;麻省理工学院博士后RajithSinghManan;和马萨诸塞大学医学院的博士后Shun-QingLiang是论文的主要作者。

信使RNA在治疗由缺陷基因引起的多种疾病方面具有巨大的潜力。迄今为止，其部署的一个障碍是难以将其输送到身体的正确部位，而不会产生脱靶效应。注射的纳米颗粒通常会在肝脏中积聚，因此目前正在进行多项临床试验，评估mRNA对肝脏疾病的潜在治疗方法。直接注射到肌肉组织中的基于RNA的COVID-19疫苗也被证明是有效的。在许多情况下，mRNA被封装在脂质纳米颗粒中——一种脂肪球体，可保护mRNA免于过早分解并帮助其进入靶细胞。

几年前，安德森的实验室着手设计能够更好地转染构成肺部大部分内壁的上皮细胞的颗粒。2019年，他的实验室创造了纳米颗粒，可以将编码生物发光蛋白的mRNA传递给肺细胞。这些颗粒是由聚合物而不是脂质制成的，这使得它们更容易雾化吸入肺部。然而，需要对这些颗粒做更多的工作，以提高它们的效力并最大限度地发挥它们的作用。

在他们的新研究中，研究人员着手开发可以靶向肺部的脂质纳米颗粒。这些粒子由包含两部分的分子组成：带正电的头部和长的脂质尾部。头基的正电荷有助于粒子与带负电荷的mRNA相互作用，它还有助于mRNA从细胞结构中逃脱，一旦粒子进入细胞就会将其吞噬。

同时，脂质尾部结构有助于颗粒穿过细胞膜。研究人员为脂质尾部提出了10种不同的化学结构，以及72种不同的头基。通过在小鼠中筛选这些结构的不同组合，研究人员能够识别出最有可能到达肺部的结构。

高效交付

在对小鼠的进一步测试中，研究人员表明，他们可以使用这些颗粒来传递编码CRISPR/Cas9成分的mRNA，这些成分旨在切断基因编码到动物肺细胞中的停止信号。当停止信号被移除时，荧光蛋白的基因就会打开。测量这种荧光信号可以让研究人员确定成功表达mRNA的细胞百分比。

研究人员发现，在一剂mRNA后，大约40%的肺上皮细胞被转染。两剂使水平达到50%以上，三剂达到60%。治疗肺部疾病最重要的目标是两种类型的上皮细胞，称为棒状细胞和纤毛细胞，每一种都以大约15%的比例被转染。

“这意味着我们能够编辑的细胞确实是肺部疾病感兴趣的细胞，”李说。“这种脂质可以使我们比迄今为止报道的任何其他输送系统更有效地将mRNA输送到肺部。”

新颗粒也会迅速分解，使它们能够在几天内从肺部清除并降低发炎的风险。如果需要重复剂量，也可以将颗粒多次递送给同一患者。这使他们比另一种递送mRNA的方法更具优势，后者使用改良版的无害腺病毒。这些病毒在递送RNA方面非常有效，但不能重复给予，因为它们会在宿主体内引起免疫反应。

为了在这项研究中输送颗粒，研究人员使用了一种称为气管内滴注的方法，这种方法通常用作模拟向肺部输送药物的方法。他们现在正致力于使他们的纳米粒子更稳定，这样它们就可以被雾化并使用雾化器吸入。

研究人员还计划在该疾病的小鼠模型中测试这些颗粒，以传递可以纠正导致囊性纤维化的基因中发现的基因突变的mRNA。他们还希望开发治疗其他肺部疾病的方法，例如特发性肺纤维化，以及可以直接输送到肺部的mRNA疫苗。

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