构建细胞骨架研究人员建立关键信号复合物的作用模式

沙门氏菌、志贺氏菌、李斯特菌和许多其他细菌病原体利用它们感染的细胞的蛋白质骨架，以便在整个宿主中传播。然而，这种所谓的宿主细胞细胞骨架是如何组装和重塑的呢?这个问题的答案可以为对抗传染病的病原体提供新的方法。

包括HZI成员在内的一个国际研究团队现在已经阐明了激活细胞骨架重塑中关键信号单元的精确分子机制。这些最近的结果刚刚出现在ScienceAdvances中。

我们体内的细胞拥有一个复杂且经常缠绕的细丝网络，它在胚胎发育或免疫细胞向感染因子迁移等过程中发挥维持或改变细胞形状的特定功能。此外，细胞骨架在细胞内和跨越相邻细胞之间的障碍时的运输过程中起着核心作用。

因此，感染因子进化出多种手段来利用宿主的细胞骨架也就不足为奇了，这使得病原体可以进入宿主细胞或穿过它们感染更深的组织层。

“更好地了解细胞骨架及其形成的潜在分子机制将有助于更精确地干预致病过程，”布伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心(HZI)分子细胞生物学研究组负责人KlemensRottner教授说.

刚刚发表在科学期刊《科学进展》上的国际研究项目，由美国爱荷华州立大学陈宝玉教授发起，并得到了以KlemensRottner为中心的HZI团队的大力支持。

研究人员能够挖掘出有关激活所谓的WAVE监管复合体(WRC)的新颖的基本细节。这种蛋白质复合物聚集在质膜的内表面，像中央信号单元一样运作。激活后，WRC会触发称为片状伪足的突出细胞骨架突起的形成，这是允许细胞迁移和吞噬细胞外颗粒的关键结构。

与静态骨架相反，包含肌动蛋白丝的细胞骨架子部分是高度动态的：它不断重新排列，从而使细胞能够发展机动力来驱动细胞迁移和改变细胞形状。

先前表明，WRC负责信号开关Rac1(一种小GTP酶)下游片状伪足中肌动蛋白丝的组装。“WRC激活以某种方式与另一种GTPase相关联，称为Arf1，这也是众所周知的，”Rottner说。“在当前的研究中，我们想了解Arf1与WRC的精确对接以及在Arf1绑定时WRC激活的背景下会发生什么。”

在爱荷华州立大学采用生化和结构生物学方法，在HZI采用CRISPR/Cas9技术进行细胞生物学研究，结合来自石溪大学、梅奥诊所和匹兹堡大学的研究人员的各种专业知识，该团队定义并表征了Arf1结合位点在WRC上，并描述了其WRC激活功能。

“具体来说，WRC包含三个用于信号开关的结合位点：两个特定于已经建立的Rac1，一个新的用于Arf1。后者位于两个Rac结合位点之间，”Rottner说。研究人员还可以表明，Arf1只能在Rac1与其复合体上所谓的D位点结合后才能结合WRC。

“Rac1与D位点的结合使WRC上的构象发生变化，从而允许与Arf1相互作用。这种变构变化是蛋白质生物化学中的著名现象，特别是在WRC监管的背景下，”Rottner解释说。

研究人员还确定，最佳WRC激活发生在所有三个GTPase结合位点被占用时。该团队共同确定，除了Rac1绑定之外，Arf1构成了WRC上的关键信号开关，这是其最佳功能所必需的。

在这种情况下，关于Arf1对WRC调控的基本分子见解可能对应用感染研究具有潜在的意义。“之前的几项研究已经报道了Arf1在致病菌(例如沙门氏菌)入侵宿主细胞中的激活功能。这伴随着细菌摄取增强的肌动蛋白重塑增加，”Rottner说。

“因此，Arf1或其在WRC上的结合位点可能构成干扰病原体入侵策略的潜在枢纽。”对这种特定Arf1作用模式的特定干扰可能会减缓局部肌动蛋白重塑，从而抑制细菌摄取。Rottner说：“我们希望我们的见解能够激发新的想法和策略的发展，以干预特定的宿主-病原体相互作用。”

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