粘液中发现的分子可以预防霍乱感染

麻省理工学院的研究人员已经确定了在粘液中发现的分子，这些分子可以通过干扰导致微生物转变为有害状态的基因来阻止霍乱感染。

这些被称为聚糖的保护性分子是粘蛋白的主要成分，粘蛋白是构成粘液的凝胶形成聚合物。麻省理工学院的团队确定了一种特定类型的聚糖，它可以防止霍乱弧菌产生通常会导致严重腹泻的毒素。

如果这些聚糖可以被输送到感染部位，它们可以帮助加强粘液屏障并预防每年影响多达400万人的霍乱症状。研究人员说，由于聚糖在不杀死细菌的情况下解除了细菌的武装，因此它们可能成为一种有吸引力的抗生素替代品。

“与可以很快产生耐药性的抗生素不同，这些聚糖实际上并不会杀死细菌。它们似乎只是关闭了其毒力毒素的基因表达，因此这是人们可以尝试治疗这些感染的另一种方法，”说本杰明王博士'21，该研究的主要作者之一。

朱莉高木博士'22也是该论文的主要作者。麻省理工学院生物工程Andrew和ErnaViterbi教授KatharinaRibbeck是该研究的资深作者，该研究今天发表在EMBO期刊上。

研究团队的其他主要成员是巴塞尔大学的助理研究员RachelHevey;MichealTiemeyer，佐治亚大学生物化学和分子生物学教授;FitnatYildiz，加州大学圣克鲁兹分校微生物学和环境毒理学教授。

驯服微生物

近年来，Ribbeck和其他人发现，分布在身体大部分部位的粘液在控制微生物方面起着关键作用。Ribbeck的实验室表明，聚糖——在粘液中发现的复合糖分子——可以使铜绿假单胞菌和酵母菌白色念珠菌等细菌失去活性，防止它们引起有害感染。

Ribbeck之前的大部分研究都集中在肺部病原体上，但在新的研究中，研究人员将注意力转向了一种感染胃肠道的微生物。霍乱弧菌通常通过受污染的饮用水传播，可引起严重的腹泻和脱水。霍乱弧菌有多种菌株，之前的研究表明，这种微生物只有在被一种叫做CTX噬菌体的病毒感染时才会致病。

“这种噬菌体携带编码霍乱毒素的基因，这才是导致严重霍乱感染症状的真正原因，”Wang说。

为了发生这种“产毒转化”，CTX噬菌体必须与细菌表面的一种受体结合，这种受体被称为毒素共调节菌毛(TCP)。MIT团队使用从猪胃肠道中纯化的粘蛋白聚糖，发现聚糖抑制了细菌产生TCP受体的能力，因此CTX噬菌体无法再感染它。

研究人员还表明，接触粘蛋白聚糖会显着改变许多其他基因的表达，包括产生霍乱毒素所需的基因。当细菌接触这些聚糖时，它们几乎不产生霍乱毒素。

当霍乱弧菌感染胃肠道的上皮细胞时，细胞开始过量产生一种称为环AMP的分子。这导致它们分泌大量的水，导致严重的腹泻。研究人员发现，当他们将人类上皮细胞暴露于已被粘蛋白聚糖解除武装的霍乱弧菌时，这些细胞不会产生环状AMP或开始漏水。

输送聚糖

然后，研究人员调查了哪些特定聚糖可能对霍乱弧菌起作用。为此，他们与Hevey的实验室合作，创建了在他们正在研究的天然存在的粘蛋白样本中发现的最丰富聚糖的合成版本。他们合成的大多数聚糖都具有称为核心1或核心2的结构，它们所含单糖的数量和类型略有不同。

研究人员发现，核心2聚糖在控制霍乱感染方面发挥了最大作用。据估计，感染霍乱弧菌的人中有50%到60%没有症状，因此研究人员假设，当这些霍乱阻断粘蛋白缺失时，可能会出现有症状的病例。

“我们的研究结果表明，当粘液屏障受损并且缺乏这种特殊的聚糖结构时，可能会发生感染，”Ribbeck说。

她现在正在研究将合成粘蛋白聚糖(可能与抗生素一起)输送到感染部位的方法。聚糖本身不能附着在身体的粘膜衬里，因此Ribbeck的实验室正在探索将聚糖束缚在聚合物或纳米颗粒上的可能性，以帮助它们粘附在这些衬里上。研究人员计划从肺病原体开始，但也希望将这种方法应用于肠道病原体，包括霍乱弧菌。

“我们想学习如何单独传递聚糖，但也想了解如何结合抗生素传递聚糖，你可能需要双管齐下的方法。这是我们现在的主要目标，因为我们看到很多病原体都受到不同聚糖结构的影响，”Ribbeck说.

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