外排泵抑制剂膨胀以击败细菌

医学界正在输掉一场军备竞赛。细菌抗生素耐药性不仅威胁到我们治疗感染的能力，而且威胁到我们在存在感染风险的情况下进行任何治疗的能力。这包括从冠状动脉搭桥手术到器官移植等一系列挽救生命的手术。事实上，正在开发的新抗菌剂的数量每年都在下降。了解细菌如何抵抗抗生素的影响对于赢得这场军备竞赛至关重要：是时候弥补了。

在本月发表在《抗菌药物和化疗》杂志上的一项研究中，大阪大学的研究人员对一种被称为外排泵的特定细菌蛋白的结构提出了新的见解。这种蛋白质与抗生素耐药性有关，其结构会影响药物靶向它的能力。

许多常规抗生素，如青霉素或红霉素，通过进入细菌细胞起作用。一旦到了那里，抗生素就会通过干扰其分子机制来阻止细胞正常工作。从细菌的角度来看，这就是外排泵派上用场的地方。通过使用外排泵将任何对其有害的化合物(如抗生素)泵出细胞，细菌可以保护自己免受它们的侵害。已经突变为对抗生素特别有抗药性的细菌通常在其表面上具有许多这些外排泵。

为了对抗这种防御，研究人员生产了一类阻止外排泵工作的药物。这些称为外排泵抑制剂的药物可有效阻止某些但不是所有类型的外排泵的活动。了解这些药物如何与外排泵结合对于了解它们的工作原理以及生产新药至关重要。

野生型MexB泵的抑制剂结合位点。(a)与MexB三聚体结合的抑制剂ABI-PP的晶体结构。三个MexB单体以绿色、蓝色和红色显示，分别代表访问、绑定和挤出单体。ABI-PP显示为黄色空间填充模型。(b)抑制剂结合位点的特写视图。底物易位途径显示为实心灰色表面。近端和远端结合袋分别用绿色和蓝色圆圈表示。抑制剂结合坑显示为红色表面。ABI-PP分子表示为黄色棒状模型。(c)抑制剂结合位点的详细视图。ABI-PP的碳原子以黄色表示，而氨基酸残基以绿色表示。这些氨基酸的分类显示在面板的右侧。图片来源：Yamasaki等人，外排泵MexB的空间特征确定抑制剂结合，抗菌剂和化疗

主要作者SeijiYamasaki说：“我们发现了细菌外排泵中抑制剂结合位点的空间特征。通过检查蛋白质结构以及生成和分析一系列突变泵，我们成功地进行了这项分析。”

通过使用基因操作来改变一种叫做色氨酸的“庞大”氨基酸的位置，研究人员能够证明哪些位置对于一种叫做ABI-PP的特定抑制剂结合并阻止其作用的能力很重要。特定的外排泵称为MexB。具体来说，他们发现结合位点顶部和中间的大量突变在阻止ABI-PP结合方面特别有效。

资深作者KunihikoNishino说：“我们的研究结果强调，抑制剂结合位点的整体空间特征与抑制抑制比单一突变更相关。我们希望这项工作能够为靶向外排泵的药物的合理设计提供信息，帮助我们以在未来消除耐药细菌。”

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