调节睡眠的是身体而不是大脑

每个人都知道良好睡眠的重要性。研究人员还证明了长期睡眠不足对人类健康的有害影响。1由于睡眠的主要指标是意识丧失，而睡眠不足造成的许多不良影响都与大脑有关，因此睡眠研究人员自然而然地将注意力集中在神经元上进行睡眠调节研究。2

现在，发表在《细胞报告》上的一项新研究彻底颠覆了睡眠研究。东京大学和筑波大学的研究人员报告了三个对调节睡眠至关重要的关键基因——不是在大脑中，而是在外周组织中。3研究结果表明，睡眠与蛋白质稳态有关：内质网(ER)应激和外周组织中蛋白质生物合成的下调会触发诱导睡眠的途径。

“长期以来，研究人员一直专注于研究大脑的睡眠，但我们发现周围组织确实要求大脑睡眠，”该研究的合著者、东京大学神经科学家YuHayashi说。鉴于长时间的清醒会导致睡眠时间更长、更深，林推测，在生物体清醒时，体内一定会积累促进睡眠的物质。

为了验证他们的假设，Hayashi的团队选择了一种易于处理的模型生物，其具有已知的发育时间睡眠模式：秀丽隐杆线虫。4筑波大学的睡眠研究员、该研究的合著者TaizoKawano创建了数百个随机突变，并观察了它如何影响线虫的睡眠。河野发现三个基因的突变使线虫的睡眠时间明显比平常长。

Kawano和团队发现的两个突变位于sel-1和sel-11，它们参与内质网中错误折叠蛋白的降解。突变的蠕虫通过未折叠蛋白反应(UPR)途径和随后的内质网应激表现出蛋白质积累。5

研究小组还发现了影响线虫睡眠模式的第三个基因，即甲硫氨酰-tRNA合成酶(mars-1)，它对于蛋白质生物合成的翻译起始和延伸步骤至关重要。研究小组观察到，在mars-1突变体中，全局翻译受到抑制，导致蠕虫的睡眠时间增加。

由于睡眠不足会导致内质网应激6并损害蛋白质合成7，Kawano和他的同事认为，生物体通过向大脑发出需要睡眠的信号来应对外周组织中的内质网应激。

研究小组接下来使用组织特异性启动子来挽救这些基因在身体不同部位的表达，并发现在线虫表皮中的表达恢复了正常的睡眠表型。通过这些结果，研究人员首次证实这三个基因参与睡眠调节，并且它们在外周组织中特异性发挥作用，神经元信号传导发生在这些途径的下游。

宾夕法尼亚大学的神经科学家阿米塔·塞加尔(AmitaSehgal)没有参与这项研究，但他对该团队的方法印象深刻。“这项研究的作者采取了公正的方法。他们对于睡眠需要什么没有任何先入为主的观念。通过正向基因筛选，你可以让动物告诉你什么对睡眠很重要，”她评论道。

最后，研究小组在小鼠身上进行了实验，以确认相同的功能在哺乳动物中也存在。对这些相同基因和途径的药理和遗传抑制都会增加小鼠的睡眠时间。

Hayashi希望这项研究能够推动睡眠研究的新时代，以身体而不是大脑为主要焦点。Sehgal总结道，现在从事睡眠研究是一个激动人心的时刻。“睡眠仍然是生物学的黑匣子;这是我们一生中三分之一的时间都在做的事情，但我们对它仍然知之甚少。这项研究表明，睡眠研究正在集中在包括UPR在内的特定途径上，这些途径可能代表了睡眠调节的基本基础，”她说。

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