拍摄皮肤癌DNA损伤的快照

许多人涂上防晒霜或戴上帽子来保护自己免受太阳有害射线的伤害。这些额外的层有助于保护皮肤免受紫外线(UV)的伤害，紫外线会损害DNA并导致各种皮肤癌，例如黑色素瘤。1尽管研究人员知道黑色素瘤基因组通常存在由紫外线诱导的核苷交联引起的突变，但仍不清楚哪些突变会导致癌症，哪些突变只是作为乘客。

华盛顿州立大学的生物学家JohnWyrick解释说：“它们是突变程度最高的基因组之一，而且还存在许多反复出现的突变，即相同的突变一遍又一遍地发生。”维修。怀里克假设，黑色素瘤中的一些复发性损伤位点是旁观者，科学家们之所以发现它们是因为它们的普遍性，而不是它们对肿瘤发生的贡献。

在《自然通讯》最近发表的一篇文章中，他的研究小组以碱基对分辨率研究了紫外线如何诱导一种称为环丁烷嘧啶二聚体(CPD)的损伤，并发现了哪些反复发生的突变是CPD形成的理想目标。2

研究人员使用称为CPD-capture-seq的测序方法绘制了CPD损伤位点。2他们以物理方式捕获并比较了未经处理的黑色素瘤细胞、暴露于紫外线的黑色素瘤细胞以及暴露于细胞外紫外线的裸露黑色素瘤DNA中含有CPD的DNA区域。通过这种方法，研究人员发现黑色素瘤中的许多复发性突变依赖于涉及E26转化特异性(ETS)转录因子的蛋白质-DNA相互作用位点。这些发现支持了先前的证据，即该转录因子家族可以塑造黑色素瘤的突变景观。3

“紫外线会导致DNA中出现CPD，这是教科书上的知识。但人们可能并不知道，当蛋白质结合时，形成CPD的条件可能会发生巨大变化，”哥德堡大学生物学家和生物信息学家ErikLekholmLarsson解释道，他没有参与这项研究，但他的团队也使用CPD-capture-seq绘制蛋白质-DNA相互作用和损伤特征图。4

在与Wyrick的工作同一期发表的《自然通讯》论文中，Larsson的团队展示了这种方法如何揭示有关蛋白质身份和DNA定位的信息。4“一旦您具备了量化每个碱基损伤的能力，就有可能看到蛋白质的印记以及它们对损伤形成的影响，”Larsson说。“你可以说你用化学方法记录了蛋白质与DNA接触的图片，在这种情况下，DNA基本上就是照相胶片。你会得到一张在实际曝光时间记录的照片。”研究人员通过CPD-capture-seq收集的快照揭示了哪些蛋白质相互作用会影响DNA损伤的易感性。

Wyrick和Larsson都发现，在ETS蛋白结合的区域，DNA更容易受到紫外线诱导的CPD的影响。Wyrick怀疑这与这些蛋白质如何影响3D空间中DNA碱基的位置有关。“如果DNA吸收光，它实际上不会那么频繁地形成损伤，”Wyrick解释道。“你本质上是在交联两个相邻的碱基，通常这些碱基并不真正处于容易形成交联的构象或结构中。”然而，ETS结合会在DNA中产生扭结，使碱基更靠近，从而更容易形成紫外线诱导的交联。

这些发现解释了黑色素瘤中许多复发性突变的患病率和位置，这可以帮助研究人员优先考虑他们未来关注的突变。“并不排除其中一些可能是真正的驱动突变的可能性，”怀里克说。“但我们没有理由认为它们会是这样，所以我们可以对这些进行分类，至少暂时是这样，然后专注于那些不太容易用损害来解释的问题。因为他们可能才是真正的司机。”

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