新型神经元DNA修复机制可为神经退行性疾病提供信息

哈佛医学院的一个团队发现了一种新的DNA修复机制，这种机制只发生在神经元中，神经元是体内寿命最长的细胞之一。这项在小鼠身上进行的研究表明，一种名为NPAS4–NuA4的蛋白质复合物启动了一条修复由神经元活动引起的DNA断裂的途径。这些发现可能有助于解释为什么神经元会随着时间的推移继续发挥作用，尽管它们会进行大量的重复性工作。

如果这些发现在进一步的动物研究和人类研究中得到证实，它们还可以帮助科学家了解大脑神经元在衰老或神经退行性疾病中分解的确切过程。“需要更多的研究，但我们认为这是一个非常有前途的机制，可以解释神经元如何随着时间的推移保持其寿命，”共同第一作者ElizabethPollina博士说，她作为HMS的研究员开展了这项工作，并且是现为华盛顿大学医学院发育生物学助理教授。

Pollina及其同事在《自然》杂志上发表了一篇题为“ANPAS4-NuA4complexcouplessynapticactivitytoDNArepair.”的论文。”在他们的论文中，他们写道：“我们的研究结果表明，神经元已经进化出一种特定的染色质调节机制，将突触活动与基因组保存结合起来。”

“用进废退”是一句格言，适用于从我们的肌肉到思想的一切事物，尤其是随着年龄的增长。然而，当涉及到大脑时，这样的使用并不完全是一件好事：虽然使用脑细胞确实可能有助于维持整个生命的记忆和其他认知功能，但科学家们发现，相关的活动也会通过引发更多的DNA断裂来损害神经元.“……神经元活动还威胁到有丝分裂后神经元的基因组完整性，这些神经元必须在生物体的生命周期中存活下来，”作者写道。

这就提出了一个问题：神经元如何在大脑中执行其重要工作的一生中保持健康和功能?“神经元是否已经获得了专门的基因组保护机制，使它们能够在活动增强期间承受数十年的潜在破坏性刺激，这是未知的，”该团队继续说道。

与体内大多数其他细胞类型不同，神经元不会再生或复制。日复一日，年复一年，他们不知疲倦地根据环境线索改造自己，确保大脑能够在一生中适应和运作。这种重塑过程部分是通过激活大脑中基因转录的新程序来完成的。神经元使用这些程序将DNA转化为组装蛋白质的指令。然而，神经元中的这种活跃转录会带来严重的成本，因为它使DNA容易断裂，从而破坏制造对细胞功能至关重要的蛋白质所需的遗传指令。

此外，研究人员指出，虽然跨细胞类型观察到转录与DNA断裂的偶联，但“这一过程对长寿神经元提出了特殊挑战，它们不能使用依赖于复制的DNA修复途径，并且拥有有限的再生机制来替代受损的细胞。”

HMS神经科学项目的研究生、共同第一作者DanielGilliam补充说：“在生物学层面上存在这种矛盾——神经元活动对神经元的性能和存活至关重要，但对细胞的DNA具有内在的损害。”

研究人员有兴趣了解大脑如何平衡神经元活动的成本和收益。Pollina说：“我们想知道神经元是否有特定的机制来减轻这种损害，以便让我们能够在数十年的生命中思考、学习和记忆。”正如该团队在他们的论文中评论的那样，“到目前为止，还没有神经元特异性修复机制的例子可以减轻活动增加期间基因组不稳定的风险。”

对于他们新报告的工作，研究人员将注意力转向了NPAS4，这是一种转录因子，其功能由资深作者MichaelGreenberg博士和Greenberg实验室的研究人员于2008年发现。NPAS4是一种已知对神经元具有高度特异性的蛋白质，可调节表达活动依赖性基因以控制兴奋性神经元对外部刺激作出反应时的抑制。“对我们来说一直是个谜的是，为什么神经元具有这种其他细胞类型中不存在的额外转录因子，”HMS布拉瓦尼克研究所神经生物学NathanMarshPusey教授的格林伯格说。

“NPAS4主要在神经元中开启，以响应由感官体验变化驱动的神经元活动升高，因此我们想了解该因子的功能，”Pollina补充道。

在发表在《自然》杂志上的研究中，研究人员在小鼠身上进行了一系列生化和基因组实验。首先，他们确定NPAS4作为由21种不同蛋白质组成的复合物的一部分存在，称为NPAS4–NuA4。然后他们确定该复合物与神经元DNA上受损严重的位点结合，并绘制了这些位点的位置图。“通过表征大脑中活动诱导的DNA双链断裂的情况，我们表明NPAS4–NuA4与反复受损的调节元件结合，并招募额外的DNA修复机制来刺激它们的修复，”科学家们说。“由NPAS4–NuA4结合的基因调控元件在一定程度上防止了体细胞突变的年龄依赖性积累。”

他们还发现，当复合物的成分失活时，会发生更多的DNA断裂，并且招募的修复因子更少。此外，存在复合体的位点比没有复合体的位点更慢地积累突变。最后，神经元中缺乏NPAS4–NuA4复合物的小鼠寿命显着缩短。“受损的NPAS4–NuA4信号会导致一系列细胞缺陷，包括失调的活性依赖性转录反应、神经元抑制失控和基因组不稳定，所有这些最终都会缩短有机体寿命，”他们写道。

“我们发现，这个因素在启动一种新的DNA修复途径中起着关键作用，这种途径可以防止在激活的神经元中伴随转录发生的断裂，”Pollina说。Gilliam补充说，“正是这种额外的DNA维护层嵌入了神经元对活动的反应中，它提供了一个潜在的解决方案，可以解决你需要一定量的活动来维持神经元健康和长寿的问题，但活动本身是有害的”

既然研究人员已经确定了NPAS4–NuA4复合体并阐明了其作用的基础知识，他们就会看到许多未来的工作方向。Pollina有兴趣通过探索这种机制在长寿和短寿物种之间的差异来采取更广阔的视野。她还想研究是否存在其他DNA修复机制——在神经元和其他细胞中——以及这些机制如何工作以及它们在什么情况下使用。

Pollina说：“我认为这开启了这样一种想法，即身体中的所有细胞类型都可能根据它们的寿命、它们看到的刺激类型以及它们的转录活动来专门化它们的修复机制。”“我们尚未发现许多依赖活性的基因组保护机制。”

Greenberg渴望更深入地研究该机制的细节，以了解复合物中的每种蛋白质在做什么，涉及哪些其他分子，以及修复过程究竟是如何进行的。他建议，下一步是在人类神经元中复制他们在小鼠身上的结果。他的实验室已经在进行这项工作。“我认为有诱人的证据表明这与人类有关，但我们还没有在人脑中寻找部位和损伤。”格林伯格说。“结果可能证明这种机制在人脑中更为普遍，在那里你有更多的时间来发生这些断裂并修复DNA。”

如果在人类身上再次得到证实，这些发现可以让我们深入了解神经元如何以及为什么会随着年龄的增长以及我们何时患上阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病而崩溃。“总的来说，这些发现确定了一种神经元特异性复合体，它将神经元活动直接与基因组保存联系起来，其破坏可能导致发育障碍、神经退化和衰老，”他们写道。有趣的是，他们进一步指出，“……据报道，NuA4复合体的几个成分发生突变会导致神经发育和自闭症谱系障碍。”

报道的发现还可以帮助科学家制定策略来保护神经元基因组中容易受损的其他区域，或治疗神经元DNA修复出现问题的疾病。

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