生物年龄因压力而增加并在恢复后恢复显示DNA甲基化时钟研究

根据4月21日发表在CellMetabolism杂志上的一项研究，人类和老鼠的生理年龄会随着对各种形式压力的反应而迅速增加，而这种情况在压力恢复后会逆转。根据多个独立的表观遗传衰老时钟，这些变化会在相对较短的几天或几个月内发生。

“这一流动的、波动的、可塑的年龄的发现挑战了长期以来生物年龄在生命过程中单向上升轨迹的概念，”杜克大学医学院的共同资深研究作者詹姆斯怀特说。“以前的报告暗示了生物年龄短期波动的可能性，但直到现在，这种变化是否可逆的问题仍未得到探索。至关重要的是，这种变化的触发因素也是未知的。”

生物体的生物学年龄被认为在整个生命过程中稳步增加，但现在很清楚，生物学年龄与实际年龄并没有不可磨灭的联系。个体在生物学上可能比实际年龄所暗示的年龄大或小。此外，越来越多的动物模型和人类证据表明，生物学年龄会受到疾病、药物治疗、生活方式改变和环境暴露等因素的影响。

“尽管人们普遍承认生物年龄至少在某种程度上具有可塑性，但生物年龄在整个生命过程中经历可逆变化的程度以及引发此类变化的事件仍然未知，”布里格姆妇女医院的共同高级研究作者VadimGladyshev说，哈佛医学院。

为了解决这一知识缺口，研究人员利用了DNA甲基化时钟的力量，这种时钟是基于观察到整个基因组各个位点的甲基化水平随着年龄的变化而发生可预测的变化而创新的。他们测量了人类和老鼠在应对各种压力刺激时生理年龄的变化。在一组实验中，研究人员通过手术将3个月大和20个月大的成对小鼠连接在一起，这一过程被称为异慢性异种共生。

结果表明，生物年龄可能会在相对较短的时间内响应压力而增加，但这种增加是短暂的，并且在从压力中恢复后趋向于回到基线。在表观遗传学、转录组学和代谢组学水平上，年轻小鼠的生物学年龄因异慢性异种共生而增加，并在手术分离后恢复。

哈佛医学院布莱根妇女医院的第一作者JessePoganik说：“暴露于老化血液后生物年龄的增加与之前关于异慢性血液交换过程中与年龄相关的有害变化的报告是一致的。”

“然而，正如我们观察到的那样，这种变化的可逆性尚未见报道。根据这一初步见解，我们假设其他自然发生的情况也可能引发生物年龄的可逆变化。”

正如预测的那样，生物年龄的短暂变化也发生在人类或小鼠的大手术、怀孕和严重的COVID-19期间。例如，外伤患者在急诊手术后的生理年龄会急剧增加。然而，这种增加被逆转，生理年龄在手术后的几天内恢复到基线。

同样，怀孕的受试者在产后以不同的速度和幅度经历了生理年龄的恢复，一种名为tocilizumab的免疫抑制药物增强了恢复期COVID-19患者的生理年龄恢复。

Gladyshev说：“研究结果表明，严重的压力会增加死亡率，至少在一定程度上是通过增加生物年龄来增加死亡率的。”“这一观点立即表明，死亡率可以通过降低生物学年龄来降低，并且从压力中恢复的能力可能是成功衰老和长寿的重要决定因素。最后，生物学年龄可能是评估生理压力及其缓解的有用参数。“

其他研究结果表明，第二代人类DNA甲基化时钟提供一致的输出，而第一代时钟通常缺乏检测生物年龄瞬时变化的灵敏度。

“无论潜在的原因是什么，这些数据都强调了明智选择适合手头分析的DNA甲基化时钟的重要性，特别是考虑到许多时钟不断涌现，”Gladyshev说。

虽然这项研究强调了生物衰老的一个以前未被重视的方面，但研究人员承认一些重要的局限性。尽管他们在多个组学水平上对联生模型进行了表征，但他们主要依靠DNA甲基化时钟来推断人类研究中的生物年龄，因为这些工具是目前可用的最强大的衰老生物标志物。此外，这些发现在探索生物年龄的短期波动与终生生物衰老轨迹之间的联系方面的能力有限。

怀特说：“我们的研究揭示了在未来的研究中应该考虑的一个新的老化动力层。”“进一步研究的一个关键领域是了解生物年龄的短暂升高或从这种增加中成功恢复可能如何在生命过程中加速衰老。”

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