益生菌大肠杆菌将具有治疗价值的蛋白质分泌到周围环境中

人类被数以千计的细菌菌株定殖。研究人员现在专注于对此类细菌进行基因改造，以增强其内在治疗特性。

一个目标是开发能够在疾病部位释放治疗有效载荷的智能微生物，从而保持治疗效果，同时限制可能与常规药物的全身给药相关的许多副作用。

MassGeneralBrigham(MGB)的创始成员马萨诸塞州综合医院(MGH)的研究人员设计了一种益生菌大肠杆菌(E.coli)，Nissle1917，将具有治疗价值的蛋白质分泌到周围环境中。

当这种“智能微生物”被设计为分泌一种抗体来阻止炎症时，在限制炎症性肠病(IBD)小鼠模型中结肠炎的发展方面，它与全身递送的抗体一样有效，是目前治疗的主要方法。

这项工作在最新一期的CellHost&Microbe中有所描述。

增强这种有益微生物治疗能力的挑战之一是使其能够将蛋白质分泌到周围环境中。大肠杆菌被一个外壳包围，很少有蛋白质通过外壳进行运输。

大肠杆菌的许多致病亲属使用类似注射器的机器将细菌蛋白质直接通过其外壳输送到人体细胞中。”

CammieF.Lesser，医学博士，哲学博士，资深作者，MGH传染病科医师科学家，哈佛医学院医学副教授和d'ArbeloffMGH研究学者

MGH的Lesser实验室研究这些复杂的蛋白质分泌系统已有20多年，最终目标是将它们重新设计为药物输送系统。

利用从基础研究中获得的知识，该实验室将这种分泌机器的一个版本引入有益的大肠杆菌中，并对其进行改造以将蛋白质分泌到周围环境中。

他们还设计了多种具有治疗价值的蛋白质，被认为是该机器的分泌蛋白。由此产生的可编程平台称为PROT3EcT，用于益生菌III型分泌大肠杆菌。

作为PROT3EcT潜在治疗价值的证据，Lesser和她的同事在炎症性肠病小鼠模型中测试了工程大肠杆菌。

PROT3EcT被设计用于分泌结合并抑制肿瘤坏死因子(TNF)α的纳米抗体，这是一种促炎细胞因子，在阻止小鼠肠道炎症发展方面与注射的单克隆抗体一样有效相同的细胞因子。

中和TNFα的单克隆抗体会导致免疫系统的普遍抑制，这可能会产生意想不到的影响。

“全身服用这些药物的患者有发生危及生命的感染和淋巴瘤的风险，”Lesser说。“通过使用工程细菌，应该可以提供这些抗炎抗体并将免疫抑制直接限制在存在炎症的地方。”

Lesser和她的同事现在正在研究工程细菌菌株，这些菌株将分泌治疗性蛋白质以响应特定条件，例如当肠道开始出现炎症时。

经过改造的大肠杆菌还可以分泌抗体来阻止有害细菌菌株释放的毒素。Lesser的团队正在研究该微生物治疗肠道感染的潜力，例如艰难梭菌(C.diff)、结肠炎和其他毒素驱动的感染。

大肠杆菌和其他细菌也在实体瘤中复制，因此Lesser和其他人正在研究将工程微生物用作抗癌剂。“我们希望通过让这些菌株分泌多种具有治疗价值的蛋白质，将这些菌株用于治疗多种人类疾病，”Lesser说。

合著者包括JasonP.Lynch、CoralGonzalez-Prieto、AnaliseZ.Reeves、JohnM.Leong、CharlesB.Shoemaker和WendyS.Garrett。

这项研究得到了美国国立卫生研究院、KennethRainin基金会、克罗恩病和结肠炎基金会以及Britd'Arbeloff研究学者奖的支持。

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